过继性 T 淋巴细胞给药用于免疫功能低下宿主的慢性诺如病毒治疗 (ATLANTIC)
研究概览
详细说明
这是一项针对诺如病毒特异性 T 细胞免疫疗法的开放标签 I 期研究，用于治疗患有原发性免疫缺陷病 (PID) 和慢性诺如病毒的参与者。 本研究旨在评估在该人群中输注诺如病毒特异性 T 细胞 (NST) 的安全性。 这项研究有两个武器：
- A 组：HSCT 后接受供体来源的 NST 治疗的参与者
B 组：接受部分 HLA 匹配 NST 的参与者。 以下参与者申请：
- 未接受 HSCT 的 PID 参与者
- 接受 HSCT 但没有可用的供体来源 NST 的参与者
- 由于诺如病毒血清反应阴性而无法产生 NST 的供体的参与者 将在首次输注后 1 年内监测参与者的输注相关反应和 GVHD。 在此期间，参与者将了解粪便中诺如病毒脱落的长度和数量，临床医生和参与者将对胃肠道和全身症状进行评分。 还将访问针对诺如病毒的 T 细胞免疫重建、诺如病毒基因组序列和粪便微生物组组成的相关研究。
这项 I 期研究的主要目的是评估在患有慢性诺如病毒感染的免疫功能低下的参与者中使用供体来源或部分 HLA 匹配的 NST 的安全性。 HSCT 后患有慢性诺如病毒感染的参与者的相关和无关供体将被招募用于从外周血中筛选和生产 NST。 在产品制造之后，接受过 HSCT（A 组）的参与者将收到来自供体的 NST。 对于未接受 HSCT（B 组）的 PID 参与者，参与者的高分辨率 HLA 分型将用于查询 NST 银行，以确定是否存在部分 HLA 匹配的 NST 产品，该产品具有通过一种介导的抗病毒活性或更多共享 HLA 等位基因。 接受过 HSCT 但没有可用于 NST 生成的供体的参与者，或者由于诺如病毒血清反应阴性而无法从中产生 NST 的供体的参与者也将有资格接受部分 HLA 匹配的 NST 治疗的询问（如果在研究 B 组中可用） .
这将是一项两臂剂量递增研究。 接受过 HSCT 的参与者将被纳入 A 组，并接受来自其 HSCT 供体的 NST。 诊断为 PID 且未接受 HSCT 的参与者，或已接受 HSCT 但没有可用的供体衍生 NST 的参与者将被纳入 B 组并接受部分 HLA 匹配的 NST。 调查人员将测试三种剂量：1 x 10^7 /m^2、2 x 10^7 /m^2 和 4 x 10^7 /m^2。 研究人员将对输注后的直接毒性进行 45 天的安全监测。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Michael Keller, MD
- 电话号码：202-476-5843
- 邮箱：mkeller@childrensnational.org
研究联系人备份
- 姓名：Fahmida Hoq, MBBS, MS
- 电话号码：202-476-3634
- 邮箱：fhoq@childrensnational.org
学习地点
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- 招聘中
- Children's National Hospital
-
接触：
- Michael Keller, MD
- 电话号码：202-476-5843
- 邮箱：mkeller@childrensnational.org
-
接触：
- Fahmida Hoq, MBBS, MS
- 电话号码：202-476-3634
- 邮箱：fhoq@childrensnational.org
-
首席研究员：
- Michael Keller, MD
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- 招聘中
- Johns Hopkins University
-
接触：
- Robin Avery, MD
- 电话号码：4432874694
- 邮箱：ravery4@jhmi.edu
-
首席研究员：
- Robin Avery, MD
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- 招聘中
- National Institutes of Health (NIH)
-
接触：
- Alison Han, MD
- 电话号码：301-480-5722
- 邮箱：alison.han@nih.gov
-
首席研究员：
- Alison Han, MD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
NST 输液的参与者纳入标准：
参与者必须满足以下条件之一：
- 使用骨髓或外周血干细胞或单脐带血或双脐带血进行过清髓性或非清髓性同种异体造血干细胞移植的接受者，或
- 原发性免疫缺陷病（由临床和实验室评估定义）且未接受 HSCT。
慢性诺如病毒感染的记录：
A。慢性诺如病毒感染将被定义为连续至少三个月的诺如病毒粪便检测呈阳性（2 次或更多），并伴有可归因于诺如病毒病的体征和症状。
接受类固醇治疗 GVHD 或其他原因的参与者，剂量必须在输注前至少 7 天逐渐减少至 <0.5 mg/kg/天泼尼松（或等效药物）。
A。如果以前使用过标准剂量的肠外局部类固醇（例如布地奈德），可以继续治疗，但不应在 NST 治疗后 3 个月内重新开始。
对于接受过 HSCT 的参与者，参与者在 NST 输注时必须具有稳定的供体嵌合体。
A。稳定性将定义为 i。 >95% CD33 供体嵌合和/或全血嵌合或 ii. >90% 的供体嵌合体，且间隔至少 1 周的后续测试之间的变化 <5%。
- Karnofsky/Lansky 评分 > 50
- 入学时3个月至80岁
- ANC ≥ 500/微升
- 血红蛋白 ≥ 7.0g/dl（可通过输血达到该水平）
- 血小板 ≥ 20 K/ul（可通过输血达到该水平）
- 胆红素 < 正常上限的 2 倍
- AST < 3 倍正常上限
- 血清肌酐 < 正常上限的 2 倍
- 室内空气脉搏血氧饱和度≥ 90%
- 育龄女性参与者的妊娠试验阴性。
- 参与者、父母或监护人的书面知情同意书和/或签署的同意书。
捐助者纳入标准：
- 符合 21 CFR 1271 C 子部分中概述的 FDA 法规的资格的捐赠者。 这包括捐赠者的医生根据身体检查和实验室测试认为健康状况良好。 如果根据紧急医疗需要选择供体进行移植，则同一供体也将用于 NST 生成，前提是自干细胞收集后没有新的不合格原因。
- 介于 2 至 35 岁（女性）或 2 至 40 岁（男性）之间
- 能够提供知情同意的儿科捐赠者的捐赠者或监护人
供体必须在为 TAA-T 生产从供体（相关或无关）采集血液之前或之后最多 7 天完成传染病 (ID) 检测。 将执行以下测试：
- AbO/Rh
- 乙肝表面抗原
- HB核心抗体
- HIV1/2 NAT
- 梅毒（T. Pallidum IgG）
- HTLV I/II
- 巨细胞病毒总数
- 乙肝病毒/丙肝病毒 NAT
- 西尼罗病毒 NAT。
- 克鲁兹 (恰加斯) 抗体
- 丙型肝炎
- 育龄女性捐献者的妊娠试验结果必须为阴性且未处于哺乳期。
排除标准：
NST 输液的参与者排除标准：
在 NST 输注前 28 天内接受针对 T 细胞的生物或免疫抑制单克隆抗体的参与者，包括 ATG、Alemtuzumab、Basiliximab、Tociluzimab、Brentuximab 或研究人员确定的此类别的药物。
A。 如果在 NST 输注前 6 周内接受了阿仑单抗，则应获得血浆水平以确保药物清除率（≤0.16 pg/ml）。
- 在 NST 输注前 28 天内接受过供体淋巴细胞输注 (DLI)、嵌合抗原受体 T 细胞输注或其他实验性细胞疗法的参与者。
- 在过去 100 天内接受过 alpha/BetaTCR 耗尽 HSCT 的 SCID 参与者。
- 在 NST 输注前 7 天内接受过 ruxolitinib 或其他 JAK 抑制剂的参与者。
除诺如病毒外，感染不受控制或进行性感染的参与者。 不受控制的感染被定义为细菌、真菌或非靶向病毒感染，尽管进行了标准治疗，但其临床症状仍在恶化，或者可能由不受控制的感染引起的慢性胃肠道症状。 进行性感染定义为血流动力学不稳定、体征恶化或由感染引起的放射学发现。 没有其他体征或症状的持续发烧不会被解释为进行性感染。
- 对于细菌感染，参与者必须接受明确的治疗，并且在 NST 输注前 7 天内没有感染进展的迹象，或者没有与这种细菌感染相关的慢性胃肠道症状。
- 对于真菌感染，参与者必须接受明确的全身抗真菌治疗，并且在 NST 输注前 7 天内没有感染进展的迹象。
参与者不得有其他可能导致症状的活动性胃肠道感染，包括寄生虫感染（隐孢子虫、贾第鞭毛虫病）、诺如病毒以外的病毒感染（CMV 结肠炎、轮状病毒、腺病毒）或艰难梭菌、耶尔森氏菌、弯曲杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌或肠侵袭性或产肠毒素大肠杆菌。
A。无关 GI 感染的检测必须在 NST 输注前 14 天内进行，并且必须包括： i.通过抗原或 PCR 检测进行隐孢子虫/贾第鞭毛虫检测 ii. 通过抗原或 PCR 检测对轮状病毒和腺病毒进行粪便病毒检测 iii. 粪便细菌培养 iv.艰难梭菌毒素 PCR b． 活动性感染与慢性携带/脱落的确定将由研究人员和临床提供者进行，并将取决于与阳性测试结果时间对应的临床症状的存在、对靶向治疗的临床反应的存在以及组织学或如果有临床指征，则进行其他测试。
患有活动性和不受控制的恶性肿瘤复发的参与者（如果适用）。
- 初次植入失败定义为在 HSCT 后未能实现血小板和/或中性粒细胞植入（ANC < 500/ul 和/或血小板 <20 K/ul）。
- 继发性移植失败定义为 <5% 的供体嵌合体（CD3+ 或 CD34+）或永久性中性粒细胞和/或血小板植入（ANC< 500/ul 和/或血小板<20 K/ul）在初次植入后的任何时间丢失。
- 除诺如病毒外，患有有症状的胃肠道疾病的参与者，包括活动性炎症性肠病或移植物抗宿主病（II-IV 级）。
- 在 NST 输注前 3 个月内接受过检查点抑制剂治疗的参与者，包括纳武单抗、派姆单抗或其他相关药物。
- 在 NST 输注前 28 天内接受口服免疫球蛋白、硝唑尼特或其他诺如病毒感染实验疗法的参与者。
捐助者排除标准：
1. 细胞捐赠会对捐赠者造成身体或心理上的风险
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：诺如病毒特异性T细胞（NST）治疗慢性诺如病毒感染
这是一项I期剂量升级研究，旨在评估诺如病毒特异性T细胞（NST）治疗在造血干细胞移植（HSCT）或原发性免疫缺陷障碍（PID）（PID）之后的参与者中对慢性诺洛未病毒感染的安全性。 这项研究中有两个臂：
|
A 组：研究人员将测试三种剂量：1 x 107 /m2、2 x 107 /m2 和 4 x 107 /m2。 输注后，参与者将有一个 45 天的安全监测期，用于观察输注后的直接毒性。 B 组：研究人员将测试三种剂量：1 x 107 /m2、2 x 107 /m2 和 4 x 107 /m2。 输注后，参与者将有一个 45 天的安全监测期，用于观察输注后的直接毒性。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
急性 GvHD 的发生率（III-IV 级）
大体时间：首次 NSTs 输注后 45 天内
|
急性 GvHD III-IV 级患者人数
|
首次 NSTs 输注后 45 天内
|
|
根据 CTCAE 通用标准指南，输液相关不良事件的发生率。
大体时间：首次 NSTs 输注后 45 天内
|
发生 3-5 级输注相关不良事件的患者人数
|
首次 NSTs 输注后 45 天内
|
|
非血液学不良事件的发生率
大体时间：首次 NSTs 输注后 45 天内
|
首次输注后 45 天内发生与 NST 产品相关的 4-5 级非血液学不良事件的患者人数
|
首次 NSTs 输注后 45 天内
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
抗病毒活性
大体时间：粪便病毒载量将在最后一次 NST 输注后评估 12 个月。
|
抗病毒活性将通过 RT-PCR 从粪便样本中测量病毒载量并与平均基线病毒载量进行比较来确定。
|
粪便病毒载量将在最后一次 NST 输注后评估 12 个月。
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael Keller, MD、CNH
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.