Adoptiv T-lymfocyttadministrasjon for kronisk norovirusbehandling hos immunkompromitterte verter (ATLANTIC)

Inklusjonskriterier:

Inkluderingskriterier for deltaker for NST-infusjon:

1. Deltakere må oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Mottaker av tidligere myeloablativ eller ikke-myeloablativ allogen hematopoieisk stamcelletransplantasjon ved bruk av enten benmarg eller perifere blodstamceller eller enkelt- eller dobbeltstrengsblod, ELLER
   2. Primær immunsviktforstyrrelse (som definert av kliniske og laboratorieevalueringer) og har ikke gjennomgått HSCT.

2. Dokumentasjon av kronisk norovirusinfeksjon:

   en. Kroniske norovirusinfeksjoner vil bli definert som å ha påfølgende positive norovirusavføringstester (2 eller flere) som strekker seg over en periode på minimum tre måneder med tilskrivelige tegn og symptomer på norovirussykdom.

3. Deltakere som får steroider for behandling av GVHD eller av andre grunner, må dosen ha blitt redusert til <0,5 mg/kg/dag av prednison (eller tilsvarende) minst 7 dager før infusjon.

   en. Behandling med enterale topikale steroider som Budesonid i standarddoser kan fortsettes hvis de er brukt tidligere, men bør ikke startes på nytt innen 3 måneder etter NST-behandling.

4. For deltakere som har gjennomgått HSCT, må deltakerne ha stabil donorkimerisme på tidspunktet for NST-infusjon.

   en. Stabilitet vil bli definert som i. >95 % donorkimerisme i CD33 og/eller fullblodskimerisme ELLER ii. >90 % donorkimerisme med <5 % endring mellom påfølgende tester atskilt med minst 1 uke.

5. Karnofsky/Lansky score > 50
6. 3 måneder til 80 år ved innmelding
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl (nivået kan oppnås med transfusjon)
9. Blodplater ≥ 20 K/ul (nivå kan oppnås med transfusjon)
10. Bilirubin < 2x øvre grense normal
11. AST < 3x øvre grense normal
12. Serumkreatinin < 2x øvre normalgrense
13. Pulsoksymetri på ≥ 90 % på romluft
14. Negativ graviditetstest hos kvinnelige deltakere i fertil alder.
15. Skriftlig informert samtykke og/eller signert samtykkelinje fra deltaker, forelder eller foresatt.

Inkluderingskriterier for givere:

1. Givere som har oppfylt kvalifisering i henhold til FDA-forskrifter skissert i 21 CFR 1271 subpart C. Dette inkluderer at donorer har blitt ansett i god helse av donorlege basert på fysisk undersøkelse og laboratorietesting. Hvis en donor er valgt for transplantasjonen basert på et akutt medisinsk behov, vil samme donor også bli brukt til NST-generering, forutsatt at det ikke er nye grunner til manglende valgbarhet siden stamcelleinnsamlingen.
2. Være mellom 2 og 35 år (kvinner) eller 2 til 40 år (menn)
3. Donor eller verge for pediatrisk donor som er i stand til å gi informert samtykke

4. Donor må ha fullført testing av infeksjonssykdom (ID) opptil 7 dager før eller etter innsamling av blod fra giveren (relatert eller ikke-relatert) for TAA-T-produksjon. Følgende tester vil bli utført:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • HB Core antistoff
   • HIV1/2 NAT
   • Syfilis (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV totalt
   • HBV/HCV NAT
   • West Nile Virus NAT.
   • Cruz (Chagas) antistoff
   • Hepatitt C
5. Kvinnelige donorer i fertil alder må ha negativ graviditetstest og ikke være ammende.

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier for deltakere for NST-infusjon:

1. Deltakere som mottar biologiske eller immunsuppressive monoklonale antistoffer rettet mot T-celler innen 28 dager før NST-infusjon, inkludert ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab eller andre medisiner under denne kategorien som bestemt av etterforskerne.

   en. Hvis alemtuzumab er mottatt innen 6 uker før NST-infusjon, bør plasmanivåer oppnås for å sikre legemiddelclearance (≤0,16 pg/ml).

2. Deltakere som har mottatt donorlymfocyttinfusjon (DLI), kimær antigenreseptor T-celle-infusjon eller andre eksperimentelle cellulære terapier innen 28 dager før NST-infusjon.
3. Deltakere med SCID som har gjennomgått alfa/BetaTCR-utarmet HSCT i løpet av de siste 100 dagene.
4. Deltakere som har fått ruxolitinib eller andre JAK-hemmere innen 7 dager før NST-infusjon.

5. Deltakere med andre ukontrollerte eller progredierende infeksjoner enn norovirus. Ukontrollerte infeksjoner er definert som bakterielle, sopp- eller ikke-målrettede virusinfeksjoner med enten kliniske tegn på forverring til tross for standardbehandling, eller kroniske gastrointestinale symptomer som kan tilskrives den ukontrollerte infeksjonen. Progredierende infeksjon er definert som hemodynamisk ustabilitet, forverrede fysiske tegn eller radiografiske funn som kan tilskrives infeksjon. Vedvarende feber uten andre tegn eller symptomer vil ikke bli tolket som progredierende infeksjon.

   1. For bakterielle infeksjoner, må deltakerne motta endelig behandling og ikke ha noen tegn til progredierende infeksjon innen 7 dager før NST-infusjon og eller ingen kroniske gastrointestinale symptomer assosiert med denne bakterielle infeksjonen.
   2. For soppinfeksjoner må deltakerne få definitiv systemisk anti-soppbehandling og ikke ha noen tegn på progredierende infeksjon innen 7 dager før NST-infusjon.

6. Deltakere må ikke ha andre aktive gastrointestinale infeksjoner som symptomer kan tilskrives, inkludert parasittiske infeksjoner (cryptosporidium, giardiasis), virusinfeksjoner bortsett fra norovirus (CMV kolitt, rotavirus, adenovirus), eller bakterielle infeksjoner med C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella eller enteroinvasiv eller enterotoksigen E. coli.

   en. Testing for ikke-relaterte GI-infeksjoner må utføres innen 14 dager før NST-infusjon, og må inkludere: i. Crytosporidium/Giardia-testing via antigen- eller PCR-testing ii. Avføringsvirustesting for rotavirus og adenovirus via antigen- eller PCR-testing iii. Avføring bakteriekultur iv. C. difficile toksin PCR b. Bestemmelsen av aktiv infeksjon versus kronisk bærer/avfall vil bli gjort av etterforskerne og kliniske tilbydere, og vil avhenge av tilstedeværelsen av kliniske symptomer som korresponderer med tidspunktet for positive testresultater, tilstedeværelsen av en klinisk respons på målrettet terapi, og av histologisk eller annen testing hvis det er klinisk indisert.

7. Deltakere med aktivt og ukontrollert tilbakefall av malignitet (hvis aktuelt).

   1. Svikt i primær engraftment er definert som manglende oppnåelse av blodplate- og/eller nøytrofilengraftment (ANC < 500/ul og/eller blodplater <20 K/ul) etter HSCT.
   2. Sekundær graftsvikt er definert som <5 % donorkimerisme (CD3+ eller CD34+) eller permanent tap av nøytrofil- og/eller blodplateengraftment (ANC< 500/ul og/eller blodplater <20 K/ul) når som helst etter primær engraftment.
8. Deltakere med symptomatiske gastrointestinale tilstander bortsett fra norovirus, inkludert aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller graft versus host sykdom (grad II-IV).
9. Deltakere som har fått sjekkpunkthemmere i løpet av de siste 3 månedene før NST-infusjon, inkludert nivolumimab, pembroluzimab eller andre relaterte medisiner.
10. Deltakere som får oralt immunglobulin, nitazoxanid eller andre eksperimentelle terapier for norovirusinfeksjon innen 28 dager før NST-infusjon.

Ekskluderingskriterier for givere:

1. Donasjon av celler vil utgjøre en fysisk eller psykisk risiko for giveren