Adoptiv T-lymfocytadministration til behandling af kronisk norovirus hos immunkompromitterede værter (ATLANTIC)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for deltagere for NST-infusion:

1. Deltagerne skal opfylde et af følgende kriterier:

   1. Modtager af tidligere myeloablativ eller ikke-myeloablativ allogen hæmatopoieisk stamcelletransplantation ved brug af enten knoglemarv eller perifere blodstamceller eller enkelt eller dobbelt navlestrengsblod, ELLER
   2. Primær immundefektlidelse (som defineret af kliniske og laboratorieevalueringer) og har ikke gennemgået HSCT.

2. Dokumentation for kronisk norovirusinfektion:

   en. Kroniske norovirusinfektioner vil blive defineret som at have på hinanden følgende positive norovirus-afføringstests (2 eller flere), der strækker sig over en periode på mindst tre måneder med tilskrivelige tegn og symptomer på norovirussygdom.

3. Deltagere, der får steroider til behandling af GVHD eller af andre årsager, skal dosis være nedtrappet til <0,5 mg/kg/dag af prednison (eller tilsvarende) mindst 7 dage før infusion.

   en. Behandling med enterale topikale steroider såsom Budesonid i standarddoser kan fortsættes, hvis de tidligere har været anvendt, men bør ikke påbegyndes på ny inden for 3 måneder efter NST-behandling.

4. For deltagere, der har gennemgået HSCT, skal deltagerne have stabil donorkimerisme på tidspunktet for NST-infusion.

   en. Stabilitet vil blive defineret som i. >95 % donorkimerisme i CD33 og/eller fuldblodkimærisme ELLER ii. >90 % donorkimerisme med <5 % ændring mellem efterfølgende tests adskilt med mindst 1 uge.

5. Karnofsky/Lansky score > 50
6. 3 måneder til 80 år ved indskrivning
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hæmoglobin ≥ 7,0 g/dl (niveau kan opnås med transfusion)
9. Blodplader ≥ 20 K/ul (niveau kan opnås med transfusion)
10. Bilirubin < 2x øvre grænse normal
11. AST < 3x øvre grænse normal
12. Serum kreatinin < 2x øvre grænse normal
13. Pulsoximetri på ≥ 90 % på rumluft
14. Negativ graviditetstest hos kvindelig deltager i den fødedygtige alder.
15. Skriftligt informeret samtykke og/eller underskrevet samtykkelinje fra deltager, forælder eller værge.

Inklusionskriterier for donorer:

1. Donorer, der har opfyldt berettigelsen i henhold til FDA-bestemmelserne beskrevet i 21 CFR 1271 subpart C. Dette omfatter, at donorer er blevet vurderet i godt helbred af donorlæge baseret på fysisk undersøgelse og laboratorietest. Hvis en donor er blevet valgt til transplantationen baseret på et akut medicinsk behov, vil den samme donor også blive brugt til NST-generering, forudsat at der ikke er nye grunde til udelukkelse siden stamcelleindsamlingen.
2. Være mellem 2 og 35 år (kvinder) eller 2 til 40 år (mænd)
3. Donor eller værge for pædiatrisk donor, der er i stand til at give informeret samtykke

4. Donor skal have gennemført test for infektionssygdomme (ID) op til 7 dage før eller efter indsamling af blod fra donoren (relateret eller ikke-relateret) til TAA-T-fremstilling. Følgende test vil blive udført:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • HB Core antistof
   • HIV1/2 NAT
   • Syfilis (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV i alt
   • HBV/HCV NAT
   • West Nile Virus NAT.
   • Cruz (Chagas) antistof
   • Hepatitis C
5. Kvindelige donorer i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest og ikke være ammende.

Ekskluderingskriterier:

Udelukkelseskriterier for deltagere for NST-infusion:

1. Deltagere, der modtager biologiske eller immunsuppressive monoklonale antistoffer rettet mod T-celler inden for 28 dage før NST-infusion, inklusive ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab eller andre lægemidler under denne kategori som bestemt af efterforskerne.

   en. Hvis alemtuzumab er blevet modtaget inden for 6 uger før NST-infusion, bør plasmaniveauer opnås for at sikre lægemiddelclearance (≤0,16 pg/ml).

2. Deltagere, der har modtaget donorlymfocytinfusion (DLI), kimær antigenreceptor-T-celle-infusion eller andre eksperimentelle cellulære terapier inden for 28 dage før NST-infusion.
3. Deltagere med SCID, som har gennemgået alfa/BetaTCR-depleteret HSCT inden for de seneste 100 dage.
4. Deltagere, der har modtaget ruxolitinib eller andre JAK-hæmmere inden for 7 dage før NST-infusion.

5. Deltagere med andre ukontrollerede eller fremadskridende infektioner end norovirus. Ukontrollerede infektioner er defineret som bakterielle, svampe eller ikke-målrettede virusinfektioner med enten kliniske tegn på forværring på trods af standardbehandling eller kroniske gastrointestinale symptomer, der kan tilskrives den ukontrollerede infektion. Progredierende infektion er defineret som hæmodynamisk ustabilitet, forværrede fysiske tegn eller røntgenundersøgelser, der kan tilskrives infektion. Vedvarende feber uden andre tegn eller symptomer vil ikke blive fortolket som fremadskridende infektion.

   1. For bakterielle infektioner skal deltagerne modtage endelig behandling og ikke have tegn på fremadskridende infektion inden for 7 dage før NST-infusion og eller ingen kroniske gastrointestinale symptomer forbundet med denne bakterielle infektion.
   2. For svampeinfektioner skal deltagerne modtage definitiv systemisk anti-svampebehandling og ikke have tegn på fremadskridende infektion inden for 7 dage før NST-infusion.

6. Deltagerne må ikke have andre aktive gastrointestinale infektioner, som symptomer kan tilskrives, herunder parasitinfektioner (cryptosporidium, giardiasis), virusinfektioner bortset fra norovirus (CMV colitis, rotavirus, adenovirus) eller bakterielle infektioner med C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella eller enteroinvasiv eller enterotoksigen E. coli.

   en. Testning for ikke-relaterede GI-infektioner skal udføres inden for 14 dage før NST-infusion og skal omfatte: i. Crytosporidium/Giardia test via antigen eller PCR test ii. Afføringsvirustestning for rotavirus og adenovirus via antigen- eller PCR-testning iii. Bakteriekultur af afføring iv. C. difficile toksin PCR b. Bestemmelsen af ​​aktiv infektion versus kronisk bæring/svigt vil blive foretaget af efterforskerne og kliniske udbydere og vil afhænge af tilstedeværelsen af ​​kliniske symptomer svarende til tidspunktet for positive testresultater, tilstedeværelsen af ​​en klinisk respons på målrettet terapi og af histologisk eller anden test, hvis det er klinisk indiceret.

7. Deltagere med aktivt og ukontrolleret tilbagefald af malignitet (hvis relevant).

   1. Svigt af primær engraftment er defineret som manglende opnåelse af trombocyt- og/eller neutrofilengraftment (ANC< 500/ul og/eller blodplader <20 K/ul) efter HSCT.
   2. Sekundær graftsvigt er defineret som <5 % donorkimerisme (CD3+ eller CD34+) eller permanent tab af neutrofil- og/eller blodplade-engraftment (ANC < 500/ul og/eller blodplader <20 K/ul) på et hvilket som helst tidspunkt efter primær engraftment.
8. Deltagere med symptomatiske gastrointestinale tilstande bortset fra norovirus, herunder aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller graft versus host sygdom (grad II-IV).
9. Deltagere, der modtager checkpoint-hæmmere inden for de foregående 3 måneder forud for NST-infusion, inklusive nivolumimab, pembroluzimab eller andre relaterede lægemidler.
10. Deltagere, der modtager oral immunglobulin, nitazoxanid eller andre eksperimentelle terapier for norovirusinfektion inden for 28 dage før NST-infusion.

Udelukkelseskriterier for donorer:

1. Donation af celler ville udgøre en fysisk eller psykisk risiko for donoren