Administração Adotiva de Linfócitos T para Tratamento Crônico de Norovírus em Hospedeiros Imunocomprometidos (ATLANTIC)

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão de participantes para infusão de NST:

1. Os participantes devem atender a um dos seguintes critérios:

   1. Receptor de transplante prévio de células-tronco hematopoéticas alogênicas mieloablativas ou não mieloablativas usando medula óssea ou células-tronco do sangue periférico ou sangue de cordão simples ou duplo, OU
   2. Distúrbio de imunodeficiência primária (conforme definido por avaliações clínicas e laboratoriais) e não foram submetidos a TCTH.

2. Documentação de infecção crônica por norovírus:

   a. As infecções crônicas por norovírus serão definidas como tendo testes de fezes positivos consecutivos para norovírus (2 ou mais) abrangendo um período mínimo de três meses com sinais e sintomas atribuíveis de doença por norovírus.

3. Participantes recebendo esteróides para tratamento de GVHD ou por outros motivos, a dosagem deve ter sido reduzida para <0,5 mg/kg/dia de prednisona (ou equivalente) no mínimo 7 dias antes da infusão.

   a. O tratamento com esteróides tópicos enterais, como Budesonida em doses padrão, pode ser continuado se previamente utilizado, mas não deve ser iniciado novamente nos 3 meses após a terapia NST.

4. Para os participantes que se submeteram ao HSCT, os participantes devem ter quimerismo de doador estável no momento da infusão de NST.

   a. A estabilidade será definida como i. >95% de quimerismo do doador em CD33 e/ou quimerismo de sangue total OU ii. Quimerismo do doador >90% com alteração <5% entre os testes subsequentes separados por pelo menos 1 semana.

5. Pontuação de Karnofsky/Lansky > 50
6. 3 meses a 80 anos de idade na inscrição
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hemoglobina ≥ 7,0g/dl (nível pode ser alcançado com transfusão)
9. Plaquetas ≥ 20 K/ul (o nível pode ser alcançado com transfusão)
10. Bilirrubina < 2x limite superior normal
11. AST < 3x limite superior normal
12. Creatinina sérica < 2x limite superior normal
13. Oximetria de pulso de ≥ 90% em ar ambiente
14. Teste de gravidez negativo em participante do sexo feminino em idade fértil.
15. Consentimento informado por escrito e/ou linha de consentimento assinada do participante, pai ou responsável.

Critérios de Inclusão de Doadores:

1. Doadores que cumpriram a elegibilidade de acordo com os regulamentos da FDA descritos em 21 CFR 1271 subparte C. Isso inclui que os doadores tenham sido considerados de boa saúde pelo médico do doador com base no exame físico e nos testes laboratoriais. Se um doador foi escolhido para o transplante com base em necessidade médica urgente, esse mesmo doador também será usado para geração de NST, desde que não haja novos motivos de inelegibilidade desde a coleta de células-tronco.
2. Ter entre 2 a 35 anos (mulheres) ou 2 a 40 anos (homens)
3. Doador ou tutor de doador pediátrico capaz de fornecer consentimento informado

4. O doador deve ter concluído o teste de Doença Infecciosa (ID) até 7 dias antes ou depois da coleta de sangue do doador (aparentado ou não) para fabricação de TAA-T. Serão realizados os seguintes testes:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • Anticorpo HB Core
   • HIV1/2 NAT
   • Sífilis (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV total
   • HBV/HCV NAT
   • Vírus do Nilo Ocidental NAT.
   • Cruz (Chagas) anticorpo
   • Hepatite C
5. As doadoras em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo e não estar amamentando.

Critério de exclusão:

Critérios de Exclusão de Participantes para Infusão de NST:

1. Participantes recebendo anticorpos monoclonais biológicos ou imunossupressores direcionados às células T dentro de 28 dias antes da infusão de NST, incluindo ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab ou outros medicamentos nesta categoria, conforme determinado pelos investigadores.

   a. Se o alentuzumabe foi recebido dentro de 6 semanas antes da infusão de NST, os níveis plasmáticos devem ser obtidos para garantir a depuração do medicamento (≤0,16 pg/ml).

2. Participantes que receberam infusão de linfócitos de doadores (DLI), infusão de células T receptoras de antígeno quimérico ou outras terapias celulares experimentais dentro de 28 dias antes da infusão de NST.
3. Participantes com SCID submetidos a alfa/BetaTCR esgotaram o HSCT nos últimos 100 dias.
4. Participantes que receberam ruxolitinibe ou outros inibidores de JAK dentro de 7 dias antes da infusão de NST.

5. Participantes com infecções descontroladas ou progressivas que não sejam norovírus. Infecções não controladas são definidas como infecções bacterianas, fúngicas ou virais não direcionadas com sinais clínicos de piora apesar da terapia padrão ou sintomas gastrointestinais crônicos que podem ser atribuídos à infecção não controlada. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.

   1. Para infecções bacterianas, os participantes devem estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção dentro de 7 dias antes da infusão de NST e ou nenhum sintoma gastrointestinal crônico associado a esta infecção bacteriana.
   2. Para infecções fúngicas, os participantes devem estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva dentro de 7 dias antes da infusão de NST.

6. Os participantes não devem ter outras infecções gastrointestinais ativas às quais os sintomas possam ser atribuídos, incluindo infecções parasitárias (cryptosporidium, giardíase), infecções virais além de norovírus (colite por CMV, rotavírus, adenovírus) ou infecções bacterianas por C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella ou E. coli enteroinvasiva ou enterotoxigênica.

   a. O teste para infecções gastrointestinais não relacionadas deve ser realizado dentro de 14 dias antes da infusão de NST e deve incluir: i. Teste de Crytosporidium/Giardia via teste de antígeno ou PCR ii. Teste viral de fezes para rotavírus e adenovírus via teste de antígeno ou PCR iii. Cultura bacteriana de fezes iv. C. difficile toxina PCR b. A determinação de infecção ativa versus portador/eliminação crônica será feita pelos investigadores e provedores clínicos, e dependerá da presença de sintomas clínicos correspondentes ao momento dos resultados positivos do teste, presença de uma resposta clínica à terapia direcionada e por histologia ou outros testes se clinicamente indicado.

7. Participantes com recaída ativa e descontrolada de malignidade (se aplicável).

   1. A falha do enxerto primário é definida como a falha em obter enxerto de plaquetas e/ou neutrófilos (ANC < 500/ul e/ou plaquetas <20 K/ul) após o HSCT.
   2. A falha secundária do enxerto é definida como <5% de quimerismo do doador (CD3+ ou CD34+) ou perda permanente de neutrófilos e/ou enxerto de plaquetas (ANC< 500/ul e/ou plaquetas <20 K/ul) a qualquer momento após o enxerto primário.
8. Participantes com condições gastrointestinais sintomáticas além do norovírus, incluindo doença inflamatória intestinal ativa ou doença do enxerto contra o hospedeiro (grau II-IV).
9. Participantes que receberam inibidores de checkpoint nos 3 meses anteriores à infusão de NST, incluindo nivolumimab, pembroluzimab ou outros medicamentos relacionados.
10. Participantes recebendo imunoglobulina oral, nitazoxanida ou outras terapias experimentais para infecção por norovírus dentro de 28 dias antes da infusão de NST.

Critérios de exclusão de doadores:

1. A doação de células representaria um risco físico ou psicológico para o doador