Адаптивное введение Т-лимфоцитов для лечения хронического норовируса у хозяев с ослабленным иммунитетом (ATLANTIC)

Критерии включения:

Критерии включения участников для инфузии NST:

1. Участники должны соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Реципиент предшествующей миелоаблативной или немиелоаблативной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием стволовых клеток костного мозга или периферической крови либо одиночной или двойной пуповинной крови, ИЛИ
   2. Первичное иммунодефицитное расстройство (определяемое клиническими и лабораторными исследованиями) и не подвергавшиеся ТГСК.

2. Документация хронической норовирусной инфекции:

   а. Хронические норовирусные инфекции будут определяться как наличие последовательных положительных тестов кала на норовирус (2 или более), охватывающих как минимум трехмесячный период с атрибутивными признаками и симптомами норовирусного заболевания.

3. Участникам, получающим стероиды для лечения РТПХ или по другим причинам, дозировка должна быть снижена до <0,5 мг/кг/день преднизолона (или его эквивалента) как минимум за 7 дней до инфузии.

   а. Лечение энтеральными топическими стероидами, такими как будесонид, в стандартных дозах может быть продолжено, если оно применялось ранее, но его не следует начинать заново в течение 3 месяцев после терапии НСТ.

4. Для участников, перенесших HSCT, участники должны иметь стабильный донорский химеризм во время инфузии NST.

   а. Стабильность будет определяться как i. >95% донорский химеризм в CD33 и/или химеризм цельной крови ИЛИ ii. >90% донорский химеризм с изменением <5% между последующими тестами, разделенными по крайней мере 1 неделей.

5. Оценка Карновски/Лански > 50
6. от 3 месяцев до 80 лет на момент зачисления
7. АЧН ≥ 500/мкл
8. Гемоглобин ≥ 7,0 г/дл (уровень может быть достигнут при переливании)
9. Тромбоциты ≥ 20 K/мкл (уровень может быть достигнут при переливании)
10. Билирубин < 2x верхняя граница нормы
11. АСТ < 3x верхний предел нормы
12. Креатинин сыворотки < 2x верхний предел нормы
13. Пульсоксиметрия ≥ 90% на комнатном воздухе
14. Отрицательный тест на беременность у участницы детородного возраста.
15. Письменное информированное согласие и/или подписанная линия согласия от участника, родителя или опекуна.

Критерии включения доноров:

1. Доноры, которые соответствуют требованиям в соответствии с правилами FDA, изложенными в подразделе C 21 CFR 1271. Это включает в себя то, что доноры были признаны здоровыми врачом-донором на основании физического осмотра и лабораторных анализов. Если донор был выбран для трансплантации по неотложным медицинским показаниям, этот же донор также будет использоваться для получения NST при условии, что после сбора стволовых клеток не возникнет новых причин для неприемлемости.
2. Быть в возрасте от 2 до 35 лет (женщины) или от 2 до 40 лет (мужчины)
3. Донор или опекун детского донора, способный дать информированное согласие

4. Донор должен пройти тестирование на инфекционные заболевания (ИД) не позднее, чем за 7 дней до или после забора крови у донора (родственного или неродственного) для производства ТАА-Т. Будут проведены следующие тесты:

   • АтО/Rh
   • HBsAg
   • Антитело HB Core
   • ВИЧ1/2 НАТ
   • Сифилис (T. pallidum IgG)
   • ВТЛВ I/II
   • CMV всего
   • НАТ ВГВ/ВГС
   • Вирус Западного Нила NAT.
   • Антитела Круза (Чагаса)
   • Гепатит С
5. Женщины-доноры детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность и не быть в период лактации.

Критерий исключения:

Критерии исключения участников для инфузии NST:

1. Участники, получающие биологические или иммуносупрессивные моноклональные антитела, нацеленные на Т-клетки, в течение 28 дней до инфузии NST, включая ATG, алемтузумаб, базиликсимаб, тоцилузимаб, брентуксимаб или другие препараты этой категории, как определено исследователями.

   а. Если алемтузумаб был получен в течение 6 недель до инфузии NST, необходимо определить его концентрацию в плазме, чтобы гарантировать клиренс препарата (≤0,16 пг/мл).

2. Участники, получившие инфузию донорских лимфоцитов (DLI), инфузию Т-клеток с химерным антигенным рецептором или другую экспериментальную клеточную терапию в течение 28 дней до инфузии NST.
3. Участники с SCID, перенесшие ТГСК с истощением альфа / бета-TCR в течение последних 100 дней.
4. Участники, которые получали руксолитиниб или другие ингибиторы JAK в течение 7 дней до инфузии NST.

5. Участники с неконтролируемыми или прогрессирующими инфекциями, кроме норовируса. Неконтролируемые инфекции определяются как бактериальные, грибковые или нецелевые вирусные инфекции либо с клиническими признаками ухудшения, несмотря на стандартную терапию, либо с хроническими желудочно-кишечными симптомами, которые могут быть связаны с неконтролируемой инфекцией. Прогрессирующая инфекция определяется как гемодинамическая нестабильность, ухудшение физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией. Сохраняющаяся лихорадка без других признаков или симптомов не будет интерпретироваться как прогрессирующая инфекция.

   1. При бактериальных инфекциях участники должны получать радикальную терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 7 дней до инфузии NST и/или не иметь хронических желудочно-кишечных симптомов, связанных с этой бактериальной инфекцией.
   2. При грибковых инфекциях участники должны получать системную противогрибковую терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 7 дней до инфузии NST.

6. У участников не должно быть других активных желудочно-кишечных инфекций, симптомы которых могут быть связаны, включая паразитарные инфекции (криптоспоридиоз, лямблиоз), вирусные инфекции, кроме норовируса (ЦМВ-колит, ротавирус, аденовирус), или бактериальные инфекции, вызванные C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella или энтероинвазивная или энтеротоксигенная E. coli.

   а. Тестирование на несвязанные инфекции ЖКТ должно быть выполнено в течение 14 дней до инфузии NST и должно включать: i. Тестирование на критоспоридии/лямблии с помощью антигенов или ПЦР ii. Анализ стула на наличие ротавируса и аденовируса с помощью антигена или ПЦР-тестирования iii. Бактериальный посев кала iv. ПЦР на токсин C. difficile b. Определение активной инфекции по сравнению с хроническим носительством/выделением будет проводиться исследователями и поставщиками медицинских услуг и будет зависеть от наличия клинических симптомов, соответствующих времени получения положительных результатов теста, наличия клинического ответа на таргетную терапию, а также гистологических или другие тесты, если это клинически указано.

7. Участники с активным и неконтролируемым рецидивом злокачественного новообразования (если применимо).

   1. Отказ первичного приживления определяется как неспособность достичь приживления тромбоцитов и/или нейтрофилов (ANC<500/мкл и/или тромбоцитов <20 K/мкл) после ТГСК.
   2. Вторичная недостаточность трансплантата определяется как <5% донорский химеризм (CD3+ или CD34+) или необратимая потеря приживления нейтрофилов и/или тромбоцитов (ANC<500/мкл и/или тромбоцитов<20 K/мкл) в любое время после первичного приживления.
8. Участники с симптоматическими желудочно-кишечными заболеваниями, помимо норовируса, включая активное воспалительное заболевание кишечника или болезнь «трансплантат против хозяина» (уровень II-IV).
9. Участники, получавшие ингибиторы контрольных точек в течение предыдущих 3 месяцев до инфузии NST, включая ниволумимаб, пембролузимаб или другие родственные препараты.
10. Участники, получающие пероральный иммуноглобулин, нитазоксанид или другие экспериментальные методы лечения норовирусной инфекции в течение 28 дней до инфузии NST.

Критерии исключения доноров:

1. Пожертвование клеток представляет физический или психологический риск для донора.