Administración adoptiva de linfocitos T para el tratamiento crónico de norovirus en huéspedes inmunocomprometidos (ATLANTIC)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión de participantes para la infusión de NST:

1. Los participantes deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Receptor de un trasplante previo de células madre hematopoyéticas alogénicas mieloablativas o no mieloablativas usando médula ósea o células madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical simple o doble, O
   2. Trastorno de inmunodeficiencia primaria (según lo definido por evaluaciones clínicas y de laboratorio) y no se han sometido a HSCT.

2. Documentación de la infección crónica por norovirus:

   a. Las infecciones crónicas por norovirus se definirán como tener pruebas de heces de norovirus positivas consecutivas (2 o más) durante un período mínimo de tres meses con signos y síntomas atribuibles a la enfermedad por norovirus.

3. Los participantes que reciben esteroides para el tratamiento de la EICH o por otros motivos, la dosis debe haberse reducido a <0,5 mg/kg/día de prednisona (o equivalente) un mínimo de 7 días antes de la infusión.

   a. El tratamiento con esteroides tópicos enterales como budesonida en dosis estándar puede continuarse si se utilizó anteriormente, pero no debe iniciarse nuevamente en los 3 meses posteriores a la terapia con NST.

4. Para los participantes que se han sometido a HSCT, los participantes deben tener un quimerismo de donante estable en el momento de la infusión de NST.

   a. La estabilidad se definirá como i. >95 % de quimerismo de donante en CD33 y/o quimerismo de sangre entera O ii. >90 % de quimerismo del donante con <5 % de cambio entre pruebas posteriores separadas por al menos 1 semana.

5. Puntuación de Karnofsky/Lansky > 50
6. 3 meses a 80 años de edad al momento de la inscripción
7. RAN ≥ 500/ul
8. Hemoglobina ≥ 7,0 g/dl (el nivel se puede lograr con transfusión)
9. Plaquetas ≥ 20 K/ul (nivel alcanzable con transfusión)
10. Bilirrubina < 2x límite superior normal
11. AST < 3x límite superior normal
12. Creatinina sérica < 2 veces el límite superior normal
13. Pulsioximetría de ≥ 90% en aire ambiente
14. Prueba de embarazo negativa en participante mujer en edad fértil.
15. Consentimiento informado por escrito y/o línea de asentimiento firmada por el participante, padre o tutor.

Criterios de inclusión de donantes:

1. Donantes que han cumplido con la elegibilidad según las regulaciones de la FDA descritas en 21 CFR 1271 subparte C. Esto incluye que los donantes hayan sido considerados en buen estado de salud por el médico del donante según el examen físico y las pruebas de laboratorio. Si se ha elegido un donante para el trasplante en función de una necesidad médica urgente, ese mismo donante también se utilizará para la generación de NST, siempre que no haya nuevas razones para la no elegibilidad desde la recolección de células madre.
2. Tener entre 2 a 35 años de edad (mujeres) o 2 a 40 años de edad (hombres)
3. Donante o tutor del donante pediátrico capaz de dar su consentimiento informado

4. El donante debe haber completado las pruebas de enfermedades infecciosas (ID) hasta 7 días antes o después de la extracción de sangre del donante (pariente o no) para la fabricación de TAA-T. Se realizarán las siguientes pruebas:

   • AbO/Rh
   • AgHBs
   • Anticuerpo HB Core
   • VIH1/2 NAT
   • Sífilis (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV totales
   • NAT VHB/VHC
   • NAT del Virus del Nilo Occidental.
   • Anticuerpo Cruz (Chagas)
   • Hepatitis C
5. Las donantes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y no estar en período de lactancia.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión de los participantes para la infusión de NST:

1. Participantes que reciben anticuerpos monoclonales biológicos o inmunosupresores dirigidos a las células T dentro de los 28 días anteriores a la infusión de NST, incluidos ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab u otros medicamentos de esta categoría según lo determinen los investigadores.

   a. Si se ha recibido alemtuzumab dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de NST, se deben obtener los niveles plasmáticos para garantizar la eliminación del fármaco (≤0,16 pg/ml).

2. Participantes que hayan recibido infusión de linfocitos de donante (DLI), infusión de células T con receptor de antígeno quimérico u otras terapias celulares experimentales dentro de los 28 días anteriores a la infusión de NST.
3. Participantes con SCID que se sometieron a HSCT con depleción de alfa/BetaTCR en los últimos 100 días.
4. Participantes que hayan recibido ruxolitinib u otros inhibidores de JAK en los 7 días anteriores a la infusión de NST.

5. Participantes con infecciones no controladas o progresivas distintas del norovirus. Las infecciones no controladas se definen como infecciones bacterianas, fúngicas o virales no dirigidas con signos clínicos de empeoramiento a pesar de la terapia estándar o síntomas gastrointestinales crónicos que pueden atribuirse a la infección no controlada. La infección progresiva se define como inestabilidad hemodinámica, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.

   1. Para infecciones bacterianas, los participantes deben estar recibiendo terapia definitiva y no tener signos de progresión de la infección dentro de los 7 días previos a la infusión de NST o síntomas gastrointestinales crónicos asociados con esta infección bacteriana.
   2. Para las infecciones fúngicas, los participantes deben recibir terapia antifúngica sistémica definitiva y no tener signos de progresión de la infección dentro de los 7 días previos a la infusión de NST.

6. Los participantes no deben tener otras infecciones gastrointestinales activas a las que se puedan atribuir los síntomas, incluidas infecciones parasitarias (cryptosporidium, giardiasis), infecciones virales además del norovirus (colitis por CMV, rotavirus, adenovirus) o infecciones bacterianas con C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella o E. coli enteroinvasiva o enterotoxígena.

   a. Las pruebas para infecciones gastrointestinales no relacionadas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la infusión de NST y deben incluir: i. Pruebas de Crytosporidium/Giardia a través de pruebas de antígeno o PCR ii. Pruebas virales en heces para rotavirus y adenovirus a través de pruebas de antígeno o PCR iii. Cultivo de bacterias en heces iv. PCR de toxina de C. difficile b. La determinación de la infección activa frente a la portación/excreción crónica la realizarán los investigadores y los proveedores clínicos, y dependerá de la presencia de síntomas clínicos correspondientes con el momento de los resultados positivos de la prueba, la presencia de una respuesta clínica a la terapia dirigida y por histológico o otras pruebas si están clínicamente indicadas.

7. Participantes con recaída activa y no controlada de malignidad (si corresponde).

   1. El fracaso del injerto primario se define como el fracaso para lograr el injerto de plaquetas y/o neutrófilos (RAN < 500/ul y/o plaquetas <20 K/ul) después del HSCT.
   2. El fracaso del injerto secundario se define como <5 % de quimerismo del donante (CD3+ o CD34+) o pérdida permanente del injerto de neutrófilos y/o plaquetas (RAN <500/ul y/o plaquetas <20 K/ul) en cualquier momento después del injerto primario.
8. Participantes con afecciones gastrointestinales sintomáticas además del norovirus, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal activa o la enfermedad de injerto contra huésped (grado II-IV).
9. Participantes que recibieron inhibidores de puntos de control en los 3 meses previos a la infusión de NST, incluidos nivolumimab, pembroluzimab u otros medicamentos relacionados.
10. Participantes que recibieron inmunoglobulina oral, nitazoxanida u otras terapias experimentales para la infección por norovirus dentro de los 28 días anteriores a la infusión de NST.

Criterios de exclusión de donantes:

1. La donación de células supondría un riesgo físico o psicológico para el donante