Adoptív T-limfocita beadás a krónikus norovírus kezelésére immunhiányos gazdaszervezetekben (ATLANTIC)

Bevételi kritériumok:

A résztvevők részvételi feltételei az NST infúzióhoz:

1. A résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Korábban myeloablatív vagy nem myeloablatív allogén hematopoeikus őssejt-transzplantációban részesült csontvelő vagy perifériás vér őssejtjei vagy egyszeres vagy kettős köldökzsinórvér felhasználásával, VAGY
   2. Elsődleges immunhiányos rendellenesség (a klinikai és laboratóriumi értékelések alapján), és nem estek át HSCT-n.

2. A krónikus norovírus fertőzés dokumentálása:

   a. Krónikus norovírusfertőzésnek minősül az egymást követő pozitív norovírus székletvizsgálat (2 vagy több), amely legalább három hónapos időszakot felölel a norovírus betegség tulajdonítható jeleivel és tüneteivel.

3. A GVHD kezelésére vagy egyéb okokból szteroidot kapó résztvevők adagját <0,5 mg/kg/nap prednizonra (vagy azzal egyenértékűre) csökkenteni kell legalább 7 nappal az infúzió beadása előtt.

   a. Az enterális helyi szteroidokkal, mint például a budezoniddal végzett standard dózisú kezelés folytatható, ha korábban alkalmazták, de nem szabad újonnan elkezdeni az NST-kezelést követő 3 hónapban.

4. Azon résztvevők esetében, akik HSCT-n estek át, a résztvevőknek stabil donor kimérával kell rendelkezniük az NST infúzió idején.

   a. A stabilitást az i. >95% donor kimérizmus CD33-ban és/vagy teljes vér kimérizmus VAGY ii. >90% donor kimérizmus, <5% változással a következő tesztek között, legalább 1 hét elteltével.

5. Karnofsky/Lansky pontszám > 50
6. 3 hónapos kortól 80 éves korig a beiratkozáskor
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl (a szint transzfúzióval érhető el)
9. Thrombocytaszám ≥ 20 K/ul (a szint transzfúzióval érhető el)
10. Bilirubin < 2x a normál felső határ
11. AST < a normál felső határ 3-szorosa
12. A szérum kreatinin a normál felső határ 2-szerese
13. Pulzoximetria ≥ 90% szobalevegőn
14. Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú női résztvevőnél.
15. A résztvevő, szülő vagy gondviselő írásos beleegyezése és/vagy aláírt beleegyező nyilatkozata.

A donor befogadási kritériumai:

1. Azok a donorok, akik megfeleltek az FDA 21 CFR 1271 C alrészében meghatározott jogosultságnak. Ez magában foglalja azt is, hogy a donor orvos a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi vizsgálatok alapján jó egészségi állapotúnak minősítette. Ha sürgős orvosi szükséglet alapján választottak donort a transzplantációhoz, ugyanazt a donort használják fel az NST generálására is, feltéve, hogy az őssejtgyűjtés óta nincs új ok az alkalmatlanságra.
2. 2 és 35 év közötti (nők) vagy 2 és 40 év közötti (férfiak)
3. Donor vagy gyermekdonor gyámja, aki képes tájékozott beleegyezést adni

4. A donornak fertőző betegség (ID) vizsgálatot kell végeznie legkésőbb 7 nappal a donortól (kapcsolt vagy nem rokon) vérvétel előtt vagy után a TAA-T gyártása céljából. A következő teszteket végzik el:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • HB Core antitest
   • HIV1/2 NAT
   • Szifilisz (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV összesen
   • HBV/HCV NAT
   • Nyugat-nílusi vírus NAT.
   • Cruz (Chagas) antitest
   • Hepatitis C
5. A fogamzóképes korú női donorok terhességi tesztje negatív, és nem szoptat.

Kizárási kritériumok:

A résztvevők kizárási kritériumai az NST infúzióhoz:

1. Azok a résztvevők, akik az NST infúziót megelőző 28 napon belül T-sejteket célzó biológiai vagy immunszuppresszív monoklonális antitesteket kaptak, beleértve az ATG-t, Alemtuzumabot, Basiliximabot, Tociluzimabot, Brentuximabot vagy a vizsgálók által meghatározott, ebbe a kategóriába tartozó egyéb gyógyszereket.

   a. Ha az NST infúziót megelőző 6 héten belül alemtuzumabot kaptak, a plazmaszintet meg kell határozni a gyógyszer clearance-ének biztosítása érdekében (≤0,16 pg/ml).

2. Azok a résztvevők, akik donor limfocita infúziót (DLI), kiméra antigén receptor T-sejt infúziót vagy más kísérleti sejtterápiát kaptak az NST infúziót megelőző 28 napon belül.
3. Az alfa/BetaTCR-en átesett SCID-ben szenvedőknél az elmúlt 100 napban kimerült a HSCT.
4. Azok a résztvevők, akik ruxolitinibet vagy más JAK-gátlót kaptak az NST infúziót megelőző 7 napon belül.

5. A norovíruson kívüli nem kontrollált vagy előrehaladó fertőzésben szenvedő résztvevők. A nem kontrollált fertőzések bakteriális, gombás vagy nem célzott vírusfertőzések, amelyek vagy a standard terápia ellenére súlyosbodó klinikai tünetekkel, vagy a kontrollálatlan fertőzésnek tulajdonítható krónikus gyomor-bélrendszeri tünetekkel járnak. Progresszív fertőzésnek minősül a hemodinamikai instabilitás, a testi tünetek rosszabbodása vagy a fertőzésnek tulajdonítható radiográfiai lelet. A tartós láz egyéb jelek vagy tünetek nélkül nem értelmezhető előrehaladó fertőzésként.

   1. Bakteriális fertőzések esetén a résztvevőknek végleges terápiát kell kapniuk, és az NST infúzió beadása előtt 7 napon belül nincs jele a fertőzés előrehaladásának, és/vagy nincs e bakteriális fertőzéshez kapcsolódó krónikus gyomor-bélrendszeri tünet.
   2. Gombás fertőzések esetén a résztvevőknek végleges szisztémás gombaellenes terápiát kell kapniuk, és az NST infúzió beadása előtt 7 napon belül nem jelentkezhetnek előrehaladó fertőzés jelei.

6. A résztvevőknek nem lehetnek más aktív gyomor-bélrendszeri fertőzései, amelyeknek a tünetek tulajdoníthatók, beleértve a parazita fertőzéseket (cryptosporidium, giardiasis), a norovíruson kívül vírusos fertőzéseket (CMV colitis, rotavírus, adenovírus), vagy bakteriális fertőzéseket C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella vagy enteroinvazív vagy enterotoxigén E. coli.

   a. A független GI-fertőzések vizsgálatát az NST infúzió beadása előtt 14 napon belül el kell végezni, és a következőket kell tartalmaznia: i. Crytosporidium/Giardia vizsgálat antigén- vagy PCR-vizsgálattal ii. Rotavírus és adenovírus székletvírus-vizsgálata antigén- vagy PCR-vizsgálattal iii. Széklet baktériumkultúra iv. C. difficile toxin PCR b. Az aktív fertőzés és a krónikus hordozás/leválás közötti összefüggést a vizsgálók és a klinikai szolgáltatók határozzák meg, és ez a pozitív teszteredmények időpontjának megfelelő klinikai tünetek meglététől, a célzott terápiára adott klinikai válasz meglététől, valamint a szövettani ill. egyéb vizsgálatok, ha klinikailag indokolt.

7. A rosszindulatú daganat aktív és kontrollálatlan visszaesésében szenvedő résztvevők (adott esetben).

   1. Az elsődleges beültetés sikertelensége a HSCT utáni vérlemezke és/vagy neutrofil beültetés (ANC< 500/ul és/vagy thrombocyta <20 K/ul) sikertelensége.
   2. A másodlagos graft elégtelensége <5%-os donorkimérizmus (CD3+ vagy CD34+) vagy a neutrofil és/vagy thrombocyta-beültetés tartós elvesztése (ANC< 500/ul és/vagy thrombocyta <20 K/ul) az elsődleges beültetés után bármikor.
8. A norovíruson kívül tüneti gasztrointesztinális betegségben szenvedő résztvevők, beleértve az aktív gyulladásos bélbetegséget vagy a graft versus host betegséget (II-IV. fokozat).
9. Azok a résztvevők, akik az NST infúziót megelőző 3 hónapban ellenőrzőpont-inhibitorokat kaptak, beleértve a nivolumimabot, a pembroluzimabot vagy más kapcsolódó gyógyszereket.
10. Azok a résztvevők, akik az NST infúziót megelőző 28 napon belül orális immunglobulint, nitazoxanidot vagy egyéb kísérleti terápiát kapnak norovírus fertőzésre.

A donor kizárási kritériumai:

1. A sejtek adományozása fizikai vagy pszichológiai kockázatot jelentene a donor számára