Administration adoptive de lymphocytes T pour le traitement chronique des norovirus chez les hôtes immunodéprimés (ATLANTIC)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte de phase I sur l'immunothérapie à cellules T spécifique au norovirus pour le traitement des participants atteints de troubles d'immunodéficience primaire (PID) et de norovirus chronique. Cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité de la perfusion de lymphocytes T spécifiques au norovirus (NST) dans cette population. Il y a deux bras dans cette étude :
- Groupe A : participants qui reçoivent une thérapie NST dérivée d'un donneur après une GCSH
Bras B : participants qui reçoivent des NST partiellement compatibles HLA. Les participants suivants postulent :
- Participants avec PID qui n'ont pas subi de HSCT
- Participants qui subissent une HSCT mais qui ne disposent pas de NST dérivées de donneurs
- Participants qui ont des donneurs dont les NST ne peuvent pas être générés en raison de la séronégativité du norovirus Les participants seront surveillés pour les réactions liées à la perfusion et la GVHD pendant 1 an après la première perfusion. Pendant ce temps, les participants seront informés de la durée et de la quantité d'excrétion de norovirus dans les selles, et les symptômes gastro-intestinaux et constitutionnels seront notés par les cliniciens et les participants. Des études corrélatives sur la reconstitution immunitaire des lymphocytes T contre les norovirus, les séquences génomiques des norovirus et la composition du microbiome fécal seront également accessibles.
L'objectif principal de cette étude de phase I est d'évaluer l'innocuité de l'administration de NST dérivés de donneurs ou partiellement compatibles HLA chez des participants immunodéprimés atteints d'infections chroniques à norovirus. Les donneurs apparentés et non apparentés des participants qui ont une infection chronique à norovirus après HSCT seront inscrits pour le dépistage et la production de NST à partir du sang périphérique. Après la fabrication du produit, les participants qui ont subi une HSCT (bras A) recevront des NST dérivés du donneur. Pour les participants avec PID qui n'ont pas subi de HSCT (bras B), le typage HLA haute résolution du participant sera utilisé pour une enquête auprès de la banque NST afin de déterminer s'il existe un produit NST partiellement compatible HLA qui a une activité antivirale médiée par un ou plusieurs allèles HLA partagés. Les participants qui ont subi une HSCT mais qui n'ont pas de donneurs disponibles pour la génération de NST, ou qui ont des donneurs à partir desquels les NST ne peuvent pas être générés en raison de la séronégativité du norovirus seront également éligibles pour une demande de traitement avec des NST partiellement compatibles HLA si disponibles dans le cadre de l'étude Bras B .
Il s'agira d'une étude d'escalade de dose avec deux bras. Les participants qui ont subi une HSCT seront inscrits dans le bras A et recevront des NST dérivés de leur donneur HSCT. Les participants avec un diagnostic de PID qui n'ont pas subi de HSCT, ou les participants qui ont subi une HSCT mais qui ne disposent pas de NST dérivés de donneurs seront inscrits dans le bras B et recevront des NST partiellement HLA compatibles. Les enquêteurs testeront trois doses : 1 x 10^7 /m^2, 2 x 10^7 /m^2 et 4 x 10^7 /m^2. Les enquêteurs auront une période de surveillance de sécurité de 45 jours pour les toxicités immédiates après la perfusion.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Michael Keller, MD
- Numéro de téléphone: 202-476-5843
- E-mail: mkeller@childrensnational.org
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Fahmida Hoq, MBBS, MS
- Numéro de téléphone: 202-476-3634
- E-mail: fhoq@childrensnational.org
Lieux d'étude
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, États-Unis, 20010
- Recrutement
- Children's National Hospital
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Contact:
- Michael Keller, MD
- Numéro de téléphone: 202-476-5843
- E-mail: mkeller@childrensnational.org
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Contact:
- Fahmida Hoq, MBBS, MS
- Numéro de téléphone: 202-476-3634
- E-mail: fhoq@childrensnational.org
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Chercheur principal:
- Michael Keller, MD
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
- Recrutement
- Johns Hopkins University
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Contact:
- Robin Avery, MD
- Numéro de téléphone: 4432874694
- E-mail: ravery4@jhmi.edu
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Chercheur principal:
- Robin Avery, MD
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health (NIH)
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Contact:
- Alison Han, MD
- Numéro de téléphone: 301-480-5722
- E-mail: alison.han@nih.gov
-
Chercheur principal:
- Alison Han, MD
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères d'inclusion des participants pour la perfusion NST :
Les participants doivent répondre à l'un des critères suivants :
- Receveur d'une allogreffe myéloablative ou non myéloablative de cellules souches hématopoïétiques utilisant des cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique ou du sang de cordon simple ou double, OU
- Trouble d'immunodéficience primaire (tel que défini par les évaluations cliniques et de laboratoire) et n'ont pas subi de GCSH.
Documentation de l'infection chronique à norovirus :
un. Les infections chroniques à norovirus seront définies comme ayant des tests de selles positifs consécutifs au norovirus (2 ou plus) s'étendant sur une période minimale de trois mois avec des signes et symptômes attribuables à la maladie à norovirus.
Les participants recevant des stéroïdes pour le traitement de la GVHD ou pour d'autres raisons, la posologie doit avoir été réduite à <0,5 mg/kg/jour de prednisone (ou équivalent) au moins 7 jours avant la perfusion.
un. Le traitement par des stéroïdes topiques entéraux tels que le budésonide à des doses standard peut être poursuivi s'il a déjà été utilisé, mais ne doit pas être réinitialisé dans les 3 mois suivant le traitement par NST.
Pour les participants qui ont subi une HSCT, les participants doivent avoir un chimérisme de donneur stable au moment de la perfusion NST.
un. La stabilité sera définie comme i. > 95 % chimérisme du donneur dans CD33 et/ou chimérisme du sang total OU ii. >90 % de chimérisme du donneur avec <5 % de changement entre les tests suivants séparés d'au moins 1 semaine.
- Score de Karnofsky/Lansky > 50
- 3 mois à 80 ans à l'inscription
- NAN ≥ 500/ul
- Hémoglobine ≥ 7,0 g/dl (le niveau peut être atteint par transfusion)
- Plaquettes ≥ 20 K/ul (le niveau peut être atteint par transfusion)
- Bilirubine < 2x limite supérieure normale
- AST < 3x limite supérieure normale
- Créatinine sérique < 2x limite supérieure normale
- Oxymétrie de pouls ≥ 90% sur air ambiant
- Test de grossesse négatif chez une participante en âge de procréer.
- Consentement éclairé écrit et/ou ligne d'assentiment signée du participant, du parent ou du tuteur.
Critères d'inclusion des donneurs :
- Les donneurs qui remplissent les conditions d'éligibilité conformément aux réglementations de la FDA décrites dans la sous-partie C du 21 CFR 1271. Cela inclut que les donneurs ont été jugés en bonne santé par le médecin donneur sur la base d'un examen physique et de tests de laboratoire. Si un donneur a été choisi pour la greffe sur la base d'un besoin médical urgent, ce même donneur sera également utilisé pour la génération de NST à condition qu'il n'y ait pas de nouvelles raisons d'inéligibilité depuis la collecte de cellules souches.
- Avoir entre 2 et 35 ans (femmes) ou entre 2 et 40 ans (hommes)
- Donneur ou tuteur d'un donneur pédiatrique capable de fournir un consentement éclairé
Le donneur doit avoir effectué un test de maladie infectieuse (ID) jusqu'à 7 jours avant ou après le prélèvement de sang du donneur (apparenté ou non) pour la fabrication de TAA-T. Les tests suivants seront effectués :
- AbO/Rh
- HBsAg
- Anticorps HB Core
- NAT VIH1/2
- Syphilis (T. Pallidum IgG)
- HTLV I/II
- Total VMC
- NAT VHB/VHC
- NAT du virus du Nil occidental.
- Anticorps Cruz (Chagas)
- Hépatite C
- Les donneuses en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et ne pas allaiter.
Critère d'exclusion:
Critères d'exclusion des participants pour la perfusion NST :
Participants recevant des anticorps monoclonaux biologiques ou immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes T dans les 28 jours précédant la perfusion de NST, y compris ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab ou d'autres médicaments de cette catégorie, tel que déterminé par les enquêteurs.
un. Si l'alemtuzumab a été reçu dans les 6 semaines précédant la perfusion de NST, les taux plasmatiques doivent être mesurés pour garantir la clairance du médicament (≤ 0,16 pg/ml).
- Participants ayant reçu une perfusion de lymphocytes de donneur (DLI), une perfusion de lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques ou d'autres thérapies cellulaires expérimentales dans les 28 jours précédant la perfusion de NST.
- Les participants atteints de SCID qui ont subi une HSCT épuisée en alpha/BetaTCR au cours des 100 derniers jours.
- Participants ayant reçu du ruxolitinib ou d'autres inhibiteurs de JAK dans les 7 jours précédant la perfusion de NST.
Participants atteints d'infections non contrôlées ou évolutives autres que le norovirus. Les infections non contrôlées sont définies comme des infections bactériennes, fongiques ou virales non ciblées présentant soit des signes cliniques d'aggravation malgré un traitement standard, soit des symptômes gastro-intestinaux chroniques pouvant être attribués à l'infection non contrôlée. L'infection progressive est définie comme une instabilité hémodynamique, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
- Pour les infections bactériennes, les participants doivent recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection dans les 7 jours précédant la perfusion de NST et/ou aucun symptôme gastro-intestinal chronique associé à cette infection bactérienne.
- Pour les infections fongiques, les participants doivent recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection dans les 7 jours précédant la perfusion de NST.
Les participants ne doivent pas avoir d'autres infections gastro-intestinales actives auxquelles les symptômes peuvent être attribuables, y compris les infections parasitaires (cryptosporidium, giardiase), les infections virales autres que les norovirus (colite à CMV, rotavirus, adénovirus) ou les infections bactériennes à C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella ou E. coli entéroinvasif ou entérotoxinogène.
un. Les tests de détection d'infections gastro-intestinales non apparentées doivent être effectués dans les 14 jours précédant la perfusion de NST et doivent inclure : i. Test de Crytosporidium/Giardia par test d'antigène ou PCR ii. Test viral dans les selles pour le rotavirus et l'adénovirus via un test antigénique ou PCR iii. Culture bactérienne des selles iv. PCR de la toxine de C. difficile b. La détermination de l'infection active par rapport au portage / excrétion chronique sera effectuée par les enquêteurs et les prestataires cliniques, et dépendra de la présence de symptômes cliniques correspondant au moment des résultats de test positifs, de la présence d'une réponse clinique au traitement ciblé, et par histologique ou autres tests si cliniquement indiqués.
Participants présentant une rechute active et incontrôlée de la malignité (le cas échéant).
- L'échec de la prise de greffe primaire est défini comme l'échec de la prise de greffe de plaquettes et/ou de neutrophiles (ANC < 500/ul et/ou plaquettes < 20 K/ul) après GCSH.
- L'échec secondaire de la greffe est défini comme un chimérisme donneur < 5 % (CD3+ ou CD34+) ou une perte permanente de la greffe de neutrophiles et/ou de plaquettes (ANC < 500/ul et/ou plaquettes < 20 K/ul) à tout moment après la greffe primaire.
- Participants présentant des affections gastro-intestinales symptomatiques autres que le norovirus, y compris une maladie intestinale inflammatoire active ou une maladie du greffon contre l'hôte (grade II-IV).
- Participants recevant des inhibiteurs de point de contrôle au cours des 3 mois précédant la perfusion de NST, y compris le nivolumimab, le pembroluzimab ou d'autres médicaments apparentés.
- Participants recevant de l'immunoglobuline orale, du nitazoxanide ou d'autres traitements expérimentaux pour une infection à norovirus dans les 28 jours précédant la perfusion de NST.
Critères d'exclusion des donneurs :
1. Le don de cellules présenterait un risque physique ou psychologique pour le donneur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie spécifique aux cellules T spécifiques du norovirus pour l'infection chronique au norovirus
Il s'agit d'une étude sur l'escalade de dose de phase I pour évaluer la sécurité du traitement spécifique des cellules T spécifiques au norovirus pour l'infection chronique au norovirus chez les participants suivant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) ou avec des troubles d'immunodéficience primaire (PID) qui n'ont pas subi de HSCT. Il y a deux bras dans cette étude:
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Bras A : les enquêteurs testeront trois doses : 1 x 107 /m2, 2 x 107 /m2 et 4 x 107 /m2. Après la perfusion, les participants auront une période de surveillance de la sécurité de 45 jours pour les toxicités immédiates après la perfusion. Bras B : les enquêteurs testeront trois doses : 1 x 107 /m2, 2 x 107 /m2 et 4 x 107 /m2. Après la perfusion, les participants auront une période de surveillance de la sécurité de 45 jours pour les toxicités immédiates après la perfusion. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence de la GvHD aiguë (grade III-IV)
Délai: Dans les 45 jours suivant la première perfusion de NST
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Nombre de patients atteints de GvHD aiguë de grades III-IV
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Dans les 45 jours suivant la première perfusion de NST
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Incidence des événements indésirables liés à la perfusion selon les directives des critères communs du CTCAE.
Délai: Dans les 45 jours suivant la première perfusion de NST
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Nombre de patients présentant des événements indésirables liés à la perfusion de grade 3 à 5
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Dans les 45 jours suivant la première perfusion de NST
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Incidence des événements indésirables non hématologiques
Délai: Dans les 45 jours suivant la première perfusion de NST
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Nombre de patients présentant des événements indésirables non hématologiques de grade 4-5 liés au produit NST dans les 45 jours suivant la première perfusion
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Dans les 45 jours suivant la première perfusion de NST
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Activité antivirale
Délai: Les charges virales dans les selles seront évaluées pendant 12 mois après la dernière perfusion de NST.
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L'activité antivirale sera déterminée par des mesures des charges virales par RT-PCR à partir d'échantillons de selles par rapport à la charge virale moyenne de base.
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Les charges virales dans les selles seront évaluées pendant 12 mois après la dernière perfusion de NST.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Michael Keller, MD, CNH
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00014658
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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