Adoptiv T-lymfocytadministration för behandling av kronisk norovirus hos immunförsvagade värdar (ATLANTIC)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för deltagare för NST-infusion:

1. Deltagare måste uppfylla något av följande kriterier:

   1. Mottagare av tidigare myeloablativ eller icke-myeloablativ allogen hematopoieisk stamcellstransplantation med användning av antingen benmärg eller perifera blodstamceller eller enkel eller dubbel navelsträngsblod, ELLER
   2. Primär immunbriststörning (enligt definitionen av kliniska och laboratorieutvärderingar) och har inte genomgått HSCT.

2. Dokumentation av kronisk norovirusinfektion:

   a. Kroniska norovirusinfektioner kommer att definieras som att ha på varandra följande positiva norovirusavföringstester (2 eller fler) som sträcker sig över en period på minst tre månader med hänförliga tecken och symtom på norovirussjukdom.

3. Deltagare som får steroider för behandling av GVHD eller av andra skäl, måste ha minskat dosen till <0,5 mg/kg/dag av prednison (eller motsvarande) minst 7 dagar före infusion.

   a. Behandling med enterala topikala steroider som Budesonid i standarddoser kan fortsätta om den tidigare har använts, men bör inte påbörjas på nytt under 3 månader efter NST-behandling.

4. För deltagare som har genomgått HSCT måste deltagarna ha stabil donatorchimerism vid tidpunkten för NST-infusion.

   a. Stabilitet kommer att definieras som i. >95 % givarchimerism i CD33 och/eller helblodskimerism ELLER ii. >90 % givarchimerism med <5 % förändring mellan efterföljande tester med minst 1 veckas åtskiljande.

5. Karnofsky/Lansky poäng > 50
6. 3 månader till 80 års ålder vid inskrivning
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl (nivån kan uppnås med transfusion)
9. Trombocyter ≥ 20 K/ul (nivå kan uppnås med transfusion)
10. Bilirubin < 2x övre gräns normal
11. AST < 3x övre gräns normal
12. Serumkreatinin < 2x övre gräns normal
13. Pulsoximetri på ≥ 90 % på rumsluft
14. Negativt graviditetstest hos kvinnlig deltagare i fertil ålder.
15. Skriftligt informerat samtycke och/eller undertecknad samtyckesrad från deltagare, förälder eller vårdnadshavare.

Inklusionskriterier för givare:

1. Donatorer som har uppfyllt behörighet enligt FDA-föreskrifter som beskrivs i 21 CFR 1271 subpart C. Detta inkluderar att donatorer har bedömts ha god hälsa av donatorläkare baserat på fysisk undersökning och laboratorietester. Om en donator har valts för transplantationen baserat på akut medicinskt behov kommer samma donator också att användas för NST-generering, förutsatt att det inte finns några nya skäl till olämplighet sedan stamcellsinsamlingen.
2. Vara mellan 2 till 35 år (kvinnor) eller 2 till 40 år (män)
3. Donator eller vårdnadshavare till pediatrisk donator som kan ge informerat samtycke

4. Donatorn måste ha genomfört tester för infektionssjukdomar (ID) upp till 7 dagar före eller efter insamling av blod från givaren (relaterad eller icke-relaterad) för TAA-T-tillverkning. Följande tester kommer att utföras:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • HB Core antikropp
   • HIV1/2 NAT
   • Syfilis (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV totalt
   • HBV/HCV NAT
   • West Nile Virus NAT.
   • Cruz (Chagas) antikropp
   • Hepatit C
5. Kvinnliga donatorer i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest och inte vara ammande.

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier för deltagare för NST-infusion:

1. Deltagare som får biologiska eller immunsuppressiva monoklonala antikroppar som riktar sig mot T-celler inom 28 dagar före NST-infusion, inklusive ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab eller andra mediciner under denna kategori som fastställts av utredarna.

   a. Om alemtuzumab har erhållits inom 6 veckor före NST-infusion, bör plasmanivåer erhållas för att säkerställa läkemedelsclearance (≤0,16 pg/ml).

2. Deltagare som har fått donatorlymfocytinfusion (DLI), chimär antigenreceptor T-cellsinfusion eller andra experimentella cellulära terapier inom 28 dagar före NST-infusion.
3. Deltagare med SCID som genomgått alfa/BetaTCR utarmade HSCT under de senaste 100 dagarna.
4. Deltagare som har fått ruxolitinib eller andra JAK-hämmare inom 7 dagar före NST-infusion.

5. Deltagare med andra okontrollerade eller fortskridande infektioner än norovirus. Okontrollerade infektioner definieras som bakteriella, svamp- eller icke-målinriktade virusinfektioner med antingen kliniska tecken på försämring trots standardbehandling eller kroniska gastrointestinala symtom som kan tillskrivas den okontrollerade infektionen. Progredierande infektion definieras som hemodynamisk instabilitet, försämrade fysiska tecken eller röntgenfynd som kan tillskrivas infektion. Ihållande feber utan andra tecken eller symtom kommer inte att tolkas som en fortskridande infektion.

   1. För bakteriella infektioner måste deltagarna få definitiv behandling och inte ha några tecken på fortskridande infektion inom 7 dagar före NST-infusion och eller inga kroniska gastrointestinala symtom associerade med denna bakteriella infektion.
   2. För svampinfektioner måste deltagarna få definitiv systemisk antisvampbehandling och inte ha några tecken på fortskridande infektion inom 7 dagar före NST-infusion.

6. Deltagarna får inte ha andra aktiva gastrointestinala infektioner som symtom kan hänföras till, inklusive parasitinfektioner (cryptosporidium, giardiasis), virusinfektioner förutom norovirus (CMV kolit, rotavirus, adenovirus), eller bakteriella infektioner med C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella eller enteroinvasiv eller enterotoxigen E. coli.

   a. Testning för icke-relaterade GI-infektioner måste utföras inom 14 dagar före NST-infusion och måste inkludera: i. Crytosporidium/Giardia-testning via antigen- eller PCR-testning ii. Avföringsvirustestning för rotavirus och adenovirus via antigen- eller PCR-testning iii. Avföringsbakteriekultur iv. C. difficile toxin PCR b. Bestämning av aktiv infektion kontra kronisk bärighet/utsöndring kommer att göras av utredarna och kliniska leverantörer, och kommer att bero på förekomsten av kliniska symtom som motsvarar tidpunkten för positiva testresultat, närvaron av ett kliniskt svar på riktad terapi, och av histologiska eller andra tester om det är kliniskt indicerat.

7. Deltagare med aktivt och okontrollerat återfall av malignitet (om tillämpligt).

   1. Misslyckande av primär engraftment definieras som misslyckande att uppnå trombocyt- och/eller neutrofilengraftment (ANC< 500/ul och/eller trombocyter <20 K/ul) efter HSCT.
   2. Sekundär transplantatsvikt definieras som <5 % donatorchimerism (CD3+ eller CD34+) eller permanent förlust av neutrofil- och/eller trombocyttransplantation (ANC < 500/ul och/eller blodplättar <20 K/ul) när som helst efter primär engraftment.
8. Deltagare med symtomatiska gastrointestinala tillstånd förutom norovirus, inklusive aktiv inflammatorisk tarmsjukdom eller transplantat mot värdsjukdom (grad II-IV).
9. Deltagare som fått checkpoint-hämmare under de senaste 3 månaderna före NST-infusion, inklusive nivolumimab, pembroluzimab eller andra relaterade mediciner.
10. Deltagare som får oralt immunglobulin, nitazoxanid eller andra experimentella terapier för norovirusinfektion inom 28 dagar före NST-infusion.

Uteslutningskriterier för givare:

1. Donation av celler skulle utgöra en fysisk eller psykisk risk för givaren