Adoptiv-T-Lymphozyten-Verabreichung zur chronischen Norovirus-Behandlung bei immungeschwächten Wirten (ATLANTIC)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für Teilnehmer für die NST-Infusion:

1. Die Teilnehmer müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Empfänger einer früheren myeloablativen oder nicht-myeloablativen allogenen hämatopoeischen Stammzelltransplantation mit entweder Knochenmark- oder peripheren Blutstammzellen oder einfachem oder doppeltem Nabelschnurblut ODER
   2. Primäre Immunschwächekrankheit (wie durch klinische und Laboruntersuchungen definiert) und sich keiner HSZT unterzogen haben.

2. Dokumentation einer chronischen Norovirus-Infektion:

   A. Chronische Norovirus-Infektionen werden definiert als aufeinanderfolgende positive Norovirus-Stuhltests (2 oder mehr) über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten mit zuordenbaren Anzeichen und Symptomen einer Norovirus-Erkrankung.

3. Bei Teilnehmern, die Steroide zur Behandlung von GVHD oder aus anderen Gründen erhalten, muss die Dosierung mindestens 7 Tage vor der Infusion auf <0,5 mg/kg/Tag Prednison (oder Äquivalent) reduziert worden sein.

   A. Die Behandlung mit enteralen topischen Steroiden wie Budesonid in Standarddosen kann fortgesetzt werden, wenn sie zuvor angewendet wurde, sollte jedoch nicht in den 3 Monaten nach der NST-Therapie neu begonnen werden.

4. Bei Teilnehmern, die sich einer HSCT unterzogen haben, müssen die Teilnehmer zum Zeitpunkt der NST-Infusion einen stabilen Spenderchimärismus aufweisen.

   A. Stabilität wird definiert als i. > 95 % Spender-Chimärismus in CD33 und/oder Vollblut-Chimärismus ODER ii. > 90 % Spender-Chimärismus mit < 5 % Veränderung zwischen aufeinanderfolgenden Tests, die mindestens 1 Woche auseinander liegen.

5. Karnofsky/Lansky-Score > 50
6. 3 Monate bis 80 Jahre bei Einschreibung
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hämoglobin ≥ 7,0 g/dl (Wert kann durch Transfusion erreicht werden)
9. Thrombozyten ≥ 20 K/ul (Wert kann durch Transfusion erreicht werden)
10. Bilirubin < 2x Obergrenze normal
11. AST < 3x Obergrenze normal
12. Serumkreatinin < 2x Obergrenze normal
13. Pulsoximetrie von ≥ 90 % an Raumluft
14. Negativer Schwangerschaftstest bei weiblicher Teilnehmerin im gebärfähigen Alter.
15. Schriftliche Einverständniserklärung und/oder unterschriebene Einverständniserklärung des Teilnehmers, Elternteils oder Erziehungsberechtigten.

Einschlusskriterien für Spender:

1. Spender, die die Berechtigung gemäß den in 21 CFR 1271 Unterabschnitt C beschriebenen FDA-Vorschriften erfüllt haben. Dazu gehört, dass die Spender vom Spenderarzt auf der Grundlage der körperlichen Untersuchung und der Labortests als gesund eingestuft wurden. Wenn aufgrund dringender medizinischer Notwendigkeit ein Spender für die Transplantation ausgewählt wurde, wird derselbe Spender auch für die Generierung von NST verwendet, sofern seit der Stammzellenentnahme keine neuen Gründe für eine Nicht-Eignung vorliegen.
2. Zwischen 2 und 35 Jahre (Frauen) oder 2 bis 40 Jahre (Männer) alt sein
3. Spender oder Vormund eines pädiatrischen Spenders, der in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben

4. Der Spender muss bis zu 7 Tage vor oder nach der Blutentnahme des Spenders (verwandter oder nicht verwandter) für die TAA-T-Herstellung einen Test auf Infektionskrankheiten (ID) abgeschlossen haben. Folgende Tests werden durchgeführt:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • HB-Core-Antikörper
   • HIV1/2 NAT
   • Syphilis (T. pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV insgesamt
   • HBV/HCV-NAT
   • West-Nil-Virus NAT.
   • Cruz (Chagas)-Antikörper
   • Hepatitis C
5. Weibliche Spenderinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien der Teilnehmer für die NST-Infusion:

1. Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor der NST-Infusion biologische oder immunsuppressive monoklonale Antikörper gegen T-Zellen erhalten, einschließlich ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab oder andere Medikamente dieser Kategorie, wie von den Ermittlern festgelegt.

   A. Wenn Alemtuzumab innerhalb von 6 Wochen vor der NST-Infusion verabreicht wurde, sollten die Plasmaspiegel bestimmt werden, um die Arzneimittelclearance sicherzustellen (≤ 0,16 pg/ml).

2. Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor der NST-Infusion eine Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI), eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Infusion oder andere experimentelle Zelltherapien erhalten haben.
3. Teilnehmer mit SCID, die sich innerhalb der letzten 100 Tage einer Alpha/BetaTCR-depletierten HSCT unterzogen haben.
4. Teilnehmer, die Ruxolitinib oder andere JAK-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der NST-Infusion erhalten haben.

5. Teilnehmer mit unkontrollierten oder fortschreitenden Infektionen außer Norovirus. Unkontrollierte Infektionen sind definiert als bakterielle, Pilz- oder nicht zielgerichtete Virusinfektionen mit entweder klinischen Anzeichen einer Verschlechterung trotz Standardtherapie oder chronischen gastrointestinalen Symptomen, die auf die unkontrollierte Infektion zurückgeführt werden können. Eine fortschreitende Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.

   1. Bei bakteriellen Infektionen müssen die Teilnehmer eine definitive Therapie erhalten und innerhalb von 7 Tagen vor der NST-Infusion keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion und/oder keine chronischen gastrointestinalen Symptome im Zusammenhang mit dieser bakteriellen Infektion aufweisen.
   2. Bei Pilzinfektionen müssen die Teilnehmer eine definitive systemische Antimykotikatherapie erhalten und dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der NST-Infusion keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen.

6. Die Teilnehmer dürfen keine anderen aktiven Magen-Darm-Infektionen haben, auf die die Symptome zurückzuführen sein könnten, einschließlich parasitärer Infektionen (Kryptosporidium, Giardiasis), Virusinfektionen außer Norovirus (CMV-Colitis, Rotavirus, Adenovirus) oder bakterielle Infektionen mit C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella oder enteroinvasive oder enterotoxigene E. coli.

   A. Tests auf nicht verwandte GI-Infektionen müssen innerhalb von 14 Tagen vor der NST-Infusion durchgeführt werden und Folgendes beinhalten: i. Crytosporidium/Giardia-Test über Antigen- oder PCR-Test ii. Virustests im Stuhl auf Rotavirus und Adenovirus über Antigen- oder PCR-Tests iii. Stuhlbakterienkultur iv. C. difficile-Toxin-PCR b. Die Bestimmung einer aktiven Infektion im Vergleich zu einer chronischen Übertragung/Ausscheidung wird von den Prüfärzten und klinischen Anbietern vorgenommen und hängt vom Vorhandensein klinischer Symptome ab, die dem Zeitpunkt positiver Testergebnisse entsprechen, dem Vorhandensein eines klinischen Ansprechens auf eine zielgerichtete Therapie und von histologischen oder andere Tests, wenn klinisch indiziert.

7. Teilnehmer mit aktivem und unkontrolliertem Rückfall der Malignität (falls zutreffend).

   1. Das Versagen der primären Transplantation ist definiert als das Versagen, eine Thrombozyten- und/oder Neutrophilen-Transplantation (ANC < 500/ul und/oder Thrombozyten < 20 K/ul) nach HSCT zu erreichen.
   2. Sekundäres Transplantatversagen ist definiert als < 5 % Spenderchimärismus (CD3+ oder CD34+) oder permanenter Verlust von Neutrophilen und/oder Blutplättchen-Transplantation (ANC < 500/ul und/oder Blutplättchen < 20 K/ul) zu irgendeinem Zeitpunkt nach der primären Transplantation.
8. Teilnehmer mit symptomatischen Magen-Darm-Erkrankungen außer Norovirus, einschließlich aktiver entzündlicher Darmerkrankung oder Graft-versus-Host-Erkrankung (Grad II-IV).
9. Teilnehmer, die in den letzten 3 Monaten vor der NST-Infusion Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, einschließlich Nivolumimab, Pemboluzimab oder andere verwandte Medikamente.
10. Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor der NST-Infusion orales Immunglobulin, Nitazoxanid oder andere experimentelle Therapien für eine Norovirus-Infektion erhalten.

Spender-Ausschlusskriterien:

1. Die Spende von Zellen würde ein physisches oder psychisches Risiko für den Spender darstellen