Adopcyjne podawanie limfocytów T w leczeniu przewlekłego norowirusa u gospodarzy z obniżoną odpornością (ATLANTIC)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia uczestników do infuzji NST:

1. Uczestnicy muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   1. Biorca wcześniejszego mieloablacyjnego lub niemieloablacyjnego allogenicznego krwiotwórczego przeszczepu komórek macierzystych przy użyciu komórek macierzystych szpiku kostnego lub krwi obwodowej albo pojedynczej lub podwójnej krwi pępowinowej, LUB
   2. Pierwotny niedobór odporności (określony na podstawie ocen klinicznych i laboratoryjnych) i nie przeszedł HSCT.

2. Dokumentacja przewlekłego zakażenia norowirusem:

   A. Przewlekłe zakażenia norowirusem będą definiowane jako kolejne dodatnie testy kału na obecność norowirusa (2 lub więcej) obejmujące okres co najmniej trzech miesięcy z przypisanymi oznakami i objawami choroby norowirusowej.

3. Uczestnicy otrzymujący steroidy w leczeniu GVHD lub z innych powodów, dawka musi być zmniejszona do <0,5 mg/kg/dobę prednizonu (lub odpowiednika) co najmniej 7 dni przed infuzją.

   A. Leczenie miejscowymi steroidami dojelitowymi, takimi jak budezonid w standardowych dawkach, można kontynuować, jeśli stosowano je wcześniej, ale nie należy rozpoczynać go na nowo w ciągu 3 miesięcy po terapii NST.

4. W przypadku uczestników, którzy przeszli HSCT, uczestnicy muszą mieć stabilny chimeryzm dawcy w czasie infuzji NST.

   A. Stabilność zostanie zdefiniowana jako i. >95% chimeryzmu dawcy w CD33 i/lub chimeryzmu krwi pełnej LUB ii. >90% chimeryzmu dawcy z <5% zmianą między kolejnymi testami oddzielonymi co najmniej 1 tygodniem.

5. Wynik Karnofsky'ego/Lansky'ego > 50
6. Od 3 miesięcy do 80 lat w momencie rejestracji
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hemoglobina ≥ 7,0 g/dl (poziom można osiągnąć poprzez transfuzję)
9. Płytki krwi ≥ 20 K/ul (poziom można osiągnąć poprzez transfuzję)
10. Bilirubina < 2x górna granica normy
11. AspAT < 3x górna granica normy
12. Kreatynina w surowicy < 2x górna granica normy
13. Pulsoksymetria ≥ 90% na powietrzu pokojowym
14. Negatywny test ciążowy uczestniczki w wieku rozrodczym.
15. Pisemna świadoma zgoda i/lub podpisana zgoda od uczestnika, rodzica lub opiekuna.

Kryteria włączenia dawców:

1. Dawcy, którzy spełnili kryteria zgodnie z przepisami FDA określonymi w 21 CFR 1271 podczęść C. Obejmuje to, że dawcy zostali uznani za zdrowych przez lekarza dawcę na podstawie badania fizykalnego i badań laboratoryjnych. Jeśli dawca został wybrany do przeszczepu w oparciu o pilną potrzebę medyczną, ten sam dawca zostanie również wykorzystany do wygenerowania NST, pod warunkiem, że od czasu pobrania komórek macierzystych nie pojawią się żadne nowe powody wykluczenia.
2. Mieć od 2 do 35 lat (kobiety) lub od 2 do 40 lat (mężczyźni)
3. Dawca lub opiekun dawcy pediatrycznego zdolny do wyrażenia świadomej zgody

4. Dawca musi przejść testy na obecność chorób zakaźnych (ID) do 7 dni przed lub po pobraniu krwi od dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego) w celu wytworzenia TAA-T. Przeprowadzone zostaną następujące testy:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • przeciwciało HB Core
   • HIV1/2 NAT
   • Kiła (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV ogółem
   • HBV/HCV NAT
   • Wirus Zachodniego Nilu NAT.
   • przeciwciało Cruz (Chagas).
   • Wirusowe zapalenie wątroby typu C
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego i nie być w okresie laktacji.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia uczestników z infuzji NST:

1. Uczestnicy otrzymujący biologiczne lub immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko limfocytom T w ciągu 28 dni przed infuzją NST, w tym ATG, alemtuzumab, bazyliksymab, tociluzimab, brentuksymab lub inne leki z tej kategorii, zgodnie z ustaleniami badaczy.

   A. Jeśli alemtuzumab otrzymał w ciągu 6 tygodni przed infuzją NST, należy oznaczyć jego stężenie w osoczu w celu zapewnienia klirensu leku (≤0,16 pg/ml).

2. Uczestnicy, którzy otrzymali infuzję limfocytów dawcy (DLI), infuzję limfocytów T receptora chimerycznego antygenu lub inne eksperymentalne terapie komórkowe w ciągu 28 dni przed infuzją NST.
3. Uczestnicy z SCID, którzy przeszli HSCT z wyczerpaniem alfa/BetaTCR w ciągu ostatnich 100 dni.
4. Uczestnicy, którzy otrzymali ruksolitynib lub inne inhibitory JAK w ciągu 7 dni przed infuzją NST.

5. Uczestnicy z niekontrolowanymi lub postępującymi infekcjami innymi niż norowirus. Niekontrolowane zakażenia definiuje się jako bakteryjne, grzybicze lub niecelowane zakażenia wirusowe z objawami klinicznymi pogarszającymi się pomimo standardowego leczenia lub przewlekłymi objawami żołądkowo-jelitowymi, które można przypisać niekontrolowanej infekcji. Postępujące zakażenie definiuje się jako niestabilność hemodynamiczną, pogarszające się objawy fizyczne lub zmiany radiologiczne, które można przypisać zakażeniu. Utrzymująca się gorączka bez innych oznak lub objawów nie będzie interpretowana jako postępująca infekcja.

   1. W przypadku infekcji bakteryjnych uczestnicy muszą otrzymywać ostateczną terapię i nie wykazywać oznak postępu infekcji w ciągu 7 dni przed infuzją NST i/lub żadnych przewlekłych objawów żołądkowo-jelitowych związanych z tą infekcją bakteryjną.
   2. W przypadku zakażeń grzybiczych uczestnicy muszą otrzymywać ostateczne ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze i nie mogą wykazywać oznak postępu infekcji w ciągu 7 dni przed infuzją NST.

6. Uczestnicy nie mogą mieć innych czynnych infekcji żołądkowo-jelitowych, którym można przypisać objawy, w tym infekcji pasożytniczych (cryptosporidium, giardiasis), infekcji wirusowych innych niż norowirus (zapalenie jelita grubego CMV, rotawirus, adenowirus) lub infekcji bakteryjnych C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella lub enteroinwazyjna lub enterotoksygenna E. coli.

   A. Badanie w kierunku niepowiązanych infekcji przewodu pokarmowego należy przeprowadzić w ciągu 14 dni przed infuzją NST i musi ono obejmować: Badanie Crytosporidium/Giardia za pomocą testu antygenowego lub PCR ii. Badanie kału na obecność rotawirusa i adenowirusa za pomocą antygenu lub testu PCR iii. Posiew bakterii kału iv. PCR z toksyną C. difficile b. Określenie aktywnego zakażenia w porównaniu z przewlekłym nosicielstwem / wydalaniem zostanie dokonane przez badaczy i dostawców usług klinicznych i będzie zależeć od obecności objawów klinicznych odpowiadających czasowi uzyskania pozytywnych wyników testu, obecności odpowiedzi klinicznej na terapię celowaną oraz histologicznej lub inne badania, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

7. Uczestnicy z aktywnym i niekontrolowanym nawrotem choroby nowotworowej (jeśli dotyczy).

   1. Niepowodzenie pierwotnego wszczepienia jest definiowane jako nieosiągnięcie wszczepienia płytek krwi i/lub neutrofili (ANC < 500/ul i/lub płytek krwi <20 K/ul) po HSCT.
   2. Wtórne niepowodzenie przeszczepu definiuje się jako <5% chimeryzmu dawcy (CD3+ lub CD34+) lub trwałą utratę wszczepienia neutrofili i/lub płytek krwi (ANC < 500/ul i/lub płytek krwi <20 K/ul) w dowolnym momencie po pierwotnym wszczepieniu.
8. Uczestnicy z objawowymi chorobami żołądkowo-jelitowymi poza norowirusem, w tym czynną chorobą zapalną jelit lub chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (stopień II-IV).
9. Uczestnicy otrzymujący inhibitory punktów kontrolnych w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed infuzją NST, w tym niwolumab, pembroluzimab lub inne powiązane leki.
10. Uczestnicy otrzymujący doustną immunoglobulinę, nitazoksanid lub inne eksperymentalne terapie zakażenia norowirusem w ciągu 28 dni przed infuzją NST.

Kryteria wykluczenia dawcy:

1. Oddanie komórek stanowiłoby fizyczne lub psychiczne zagrożenie dla dawcy