Adoptivní podávání T lymfocytů pro chronickou léčbu noroviry u imunokompromitovaných hostitelů (ATLANTIC)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení účastníků pro infuzi NST:

1. Účastníci musí splňovat jedno z následujících kritérií:

   1. Příjemce předchozí myeloablativní nebo nemyeloablativní alogenní transplantace krvetvorných buněk s použitím kmenových buněk z kostní dřeně nebo periferní krve nebo jedno nebo dvou pupečníkové krve, NEBO
   2. Primární imunodeficitní porucha (jak je definována klinickým a laboratorním hodnocením) a nepodstoupili HSCT.

2. Dokumentace chronické norovirové infekce:

   A. Chronické norovirové infekce budou definovány jako po sobě jdoucí pozitivní testy stolice na noroviry (2 nebo více) trvající minimálně tři měsíce s připisovatelnými známkami a symptomy noroviru.

3. Účastníci, kteří dostávali steroidy pro léčbu GVHD nebo z jiných důvodů, musí být dávka snížena na <0,5 mg/kg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) minimálně 7 dní před infuzí.

   A. Léčba enterálními topickými steroidy, jako je budesonid ve standardních dávkách, může pokračovat, pokud byla dříve použita, ale neměla by být nově zahájena během 3 měsíců po léčbě NST.

4. U účastníků, kteří podstoupili HSCT, musí mít účastníci stabilní dárcovský chimérismus v době infuze NST.

   A. Stabilita bude definována jako i. >95% chimérismus dárců u CD33 a/nebo chimérismu plné krve NEBO ii. >90% chimérismus dárce s <5% změnou mezi následujícími testy oddělenými alespoň 1 týdnem.

5. Karnofsky/Lansky skóre > 50
6. 3 měsíce až 80 let věku při zápisu
7. ANC ≥ 500/ul
8. Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl (hladinu lze dosáhnout transfuzí)
9. Krevní destičky ≥ 20 K/ul (hladinu lze dosáhnout transfuzí)
10. Bilirubin < 2x horní hranice v normě
11. AST < 3x horní hranice normálu
12. Sérový kreatinin < 2x horní hranice normálu
13. Pulzní oxymetrie ≥ 90 % na vzduchu v místnosti
14. Negativní těhotenský test u účastnice v plodném věku.
15. Písemný informovaný souhlas a/nebo podepsaný souhlasný řádek od účastníka, rodiče nebo opatrovníka.

Kritéria pro zařazení dárců:

1. Dárci, kteří splnili způsobilost podle předpisů FDA uvedených v 21 CFR 1271 podčásti C. To zahrnuje, že dárci byli na základě fyzikálního vyšetření a laboratorních testů posouzeni dárcovským lékařem v dobrém zdravotním stavu. Pokud byl dárce vybrán pro transplantaci na základě naléhavé lékařské potřeby, bude stejný dárce použit také pro generování NST za předpokladu, že od odběru kmenových buněk neexistují žádné nové důvody pro nezpůsobilost.
2. Být ve věku 2 až 35 let (ženy) nebo 2 až 40 let (muži)
3. Dárce nebo opatrovník dětského dárce schopný poskytnout informovaný souhlas

4. Dárce musí mít dokončené testování na infekční onemocnění (ID) do 7 dnů před nebo po odběru krve od dárce (příbuzného nebo nepříbuzného) pro výrobu TAA-T. Budou provedeny následující testy:

   • AbO/Rh
   • HBsAg
   • HB Core protilátka
   • HIV1/2 NAT
   • Syfilis (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV celkem
   • HBV/HCV NAT
   • West Nile Virus NAT.
   • Cruz (Chagas) protilátka
   • Hepatitida C
5. Dárkyně ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a nesmí být kojící.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení účastníků pro infuzi NST:

1. Účastníci, kteří dostávají biologické nebo imunosupresivní monoklonální protilátky zacílené na T-buňky během 28 dnů před infuzí NST, včetně ATG, alemtuzumabu, Basiliximabu, Tociluzimabu, Brentuximabu nebo jiných léků v této kategorii, jak určili zkoušející.

   A. Pokud byl alemtuzumab podán během 6 týdnů před infuzí NST, je třeba získat plazmatické hladiny k zajištění clearance léčiva (≤0,16 pg/ml).

2. Účastníci, kteří dostali infuzi dárcovských lymfocytů (DLI), infuzi T-buněk chimérického antigenního receptoru nebo jinou experimentální buněčnou terapii během 28 dnů před infuzí NST.
3. Účastníci s SCID, kteří podstoupili alfa/BetaTCR, vyčerpali HSCT během posledních 100 dnů.
4. Účastníci, kteří dostali ruxolitinib nebo jiné inhibitory JAK během 7 dnů před infuzí NST.

5. Účastníci s nekontrolovanými nebo progredujícími infekcemi jinými než norovirus. Nekontrolované infekce jsou definovány jako bakteriální, plísňové nebo necílené virové infekce buď s klinickými příznaky zhoršení navzdory standardní léčbě, nebo s chronickými gastrointestinálními příznaky, které lze přičíst nekontrolované infekci. Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy, které lze připsat infekci. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.

   1. U bakteriálních infekcí musí účastníci dostávat definitivní terapii a během 7 dnů před infuzí NST nesmí mít žádné známky progrese infekce a nebo žádné chronické gastrointestinální příznaky spojené s touto bakteriální infekcí.
   2. U plísňových infekcí musí účastníci dostávat definitivní systémovou antimykotickou terapii a během 7 dnů před infuzí NST nesmí mít žádné známky progrese infekce.

6. Účastníci nesmějí mít jiné aktivní gastrointestinální infekce, kterým lze přisoudit příznaky, včetně parazitárních infekcí (kryptosporidium, giardiáza), virových infekcí kromě noroviru (CMV kolitida, rotavirus, adenovirus) nebo bakteriálních infekcí C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella nebo enteroinvazivní nebo enterotoxigenní E. coli.

   A. Testování na nesouvisející GI infekce musí být provedeno do 14 dnů před infuzí NST a musí zahrnovat: i. Testování na Crytosporidium/Giardia pomocí testování antigenu nebo PCR ii. Virové testování stolice na rotavirus a adenovirus prostřednictvím testování antigenu nebo PCR iii. Bakteriální kultura ve stolici iv. C. difficile toxin PCR b. Stanovení aktivní infekce oproti chronickému přenášení/vylučování provedou zkoušející a kliničtí poskytovatelé a bude záviset na přítomnosti klinických příznaků odpovídajících načasování pozitivních výsledků testů, přítomnosti klinické odpovědi na cílenou terapii a na histologickém popř. jiné vyšetření, pokud je to klinicky indikováno.

7. Účastníci s aktivním a nekontrolovaným relapsem malignity (pokud existuje).

   1. Selhání primárního engraftmentu je definováno jako selhání dosažení engraftmentu trombocytů a/nebo neutrofilů (ANC < 500/ul a/nebo trombocytů <20 K/ul) po HSCT.
   2. Sekundární selhání štěpu je definováno jako <5% dárcovský chimérismus (CD3+ nebo CD34+) nebo trvalá ztráta přihojení neutrofilů a/nebo destiček (ANC< 500/ul a/nebo destiček<20 K/ul) kdykoli po primárním přihojení.
8. Účastníci se symptomatickými gastrointestinálními stavy kromě noroviru, včetně aktivního zánětlivého onemocnění střev nebo reakce štěpu proti hostiteli (stupeň II-IV).
9. Účastníci, kteří dostávali inhibitory kontrolních bodů během předchozích 3 měsíců před infuzí NST, včetně nivolumimabu, pembroluzimabu nebo jiných souvisejících léků.
10. Účastníci, kteří dostávají perorální imunoglobulin, nitazoxanid nebo jiné experimentální terapie pro norovirovou infekci během 28 dnů před infuzí NST.

Kritéria vyloučení dárců:

1. Darování buněk by pro dárce představovalo fyzické nebo psychické riziko