Somministrazione di linfociti T adottivi per il trattamento cronico del norovirus in ospiti immunocompromessi (ATLANTIC)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione dei partecipanti per l'infusione di NST:

1. I partecipanti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Destinatario di un precedente trapianto di cellule staminali emopoieiche allogeniche mieloablative o non mieloablative utilizzando cellule staminali del midollo osseo o del sangue periferico o sangue del cordone ombelicale singolo o doppio, OPPURE
   2. Disturbo da immunodeficienza primaria (come definito da valutazioni cliniche e di laboratorio) e non sono stati sottoposti a HSCT.

2. Documentazione dell'infezione cronica da norovirus:

   UN. Le infezioni croniche da norovirus saranno definite come aventi test consecutivi positivi sulle feci da norovirus (2 o più) per un periodo minimo di tre mesi con segni e sintomi attribuibili alla malattia da norovirus.

3. I partecipanti che ricevono steroidi per il trattamento della GVHD o per altri motivi, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente a <0,5 mg/kg/giorno di prednisone (o equivalente) almeno 7 giorni prima dell'infusione.

   UN. Il trattamento con steroidi topici enterali come la budesonide a dosi standard può essere continuato se utilizzato in precedenza, ma non deve essere iniziato nuovamente nei 3 mesi successivi alla terapia con NST.

4. Per i partecipanti che sono stati sottoposti a HSCT, i partecipanti devono avere un chimerismo del donatore stabile al momento dell'infusione di NST.

   UN. La stabilità sarà definita come i. Chimerismo del donatore >95% in CD33 e/o chimerismo del sangue intero OPPURE ii. Chimerismo del donatore >90% con variazione <5% tra test successivi separati da almeno 1 settimana.

5. Punteggio Karnofsky/Lansky > 50
6. Da 3 mesi a 80 anni di età al momento dell'iscrizione
7. CAN ≥ 500/ul
8. Emoglobina ≥ 7,0 g/dl (il livello può essere raggiunto con la trasfusione)
9. Piastrine ≥ 20 K/ul (il livello può essere raggiunto con la trasfusione)
10. Bilirubina < 2x limite superiore normale
11. AST <3 volte il limite superiore normale
12. Creatinina sierica < 2x limite superiore normale
13. Pulsossimetria ≥ 90% in aria ambiente
14. Test di gravidanza negativo in una partecipante di sesso femminile in età fertile.
15. Consenso informato scritto e/o linea di assenso firmata dal partecipante, genitore o tutore.

Criteri di inclusione dei donatori:

1. Donatori che hanno soddisfatto l'idoneità secondo le normative FDA delineate in 21 CFR 1271 sottoparte C. Ciò include che i donatori sono stati giudicati in buona salute dal medico del donatore sulla base dell'esame fisico e dei test di laboratorio. Se un donatore è stato scelto per il trapianto sulla base di urgenti necessità mediche, lo stesso donatore sarà utilizzato anche per la generazione di NST a condizione che non vi siano nuovi motivi di ineleggibilità dopo la raccolta delle cellule staminali.
2. Avere dai 2 ai 35 anni (femmine) o dai 2 ai 40 anni (maschi)
3. Donatore o tutore del donatore pediatrico in grado di fornire il consenso informato

4. Il donatore deve aver completato il test per le malattie infettive (ID) fino a 7 giorni prima o dopo la raccolta del sangue dal donatore (correlato o non correlato) per la produzione di TAA-T. Verranno eseguiti i seguenti test:

   • AbO/Rh
   • HbsAg
   • Anticorpo HB Core
   • HIV1/2 NAT
   • Sifilide (T. Pallidum IgG)
   • HTLV I/II
   • CMV totale
   • HBV/HCV NAT
   • Virus del Nilo occidentale NAT.
   • Anticorpo Cruz (Chagas).
   • Epatite C
5. Le donatrici in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e non essere in allattamento.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione dei partecipanti per l'infusione di NST:

1. - Partecipanti che ricevono anticorpi monoclonali biologici o immunosoppressivi mirati alle cellule T entro 28 giorni prima dell'infusione di NST, inclusi ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Tociluzimab, Brentuximab o altri farmaci in questa categoria come determinato dagli investigatori.

   UN. Se alemtuzumab è stato ricevuto nelle 6 settimane precedenti l'infusione di NST, è necessario misurare i livelli plasmatici per garantire la clearance del farmaco (≤0,16 pg/ml).

2. - Partecipanti che hanno ricevuto l'infusione di linfociti del donatore (DLI), l'infusione di cellule T del recettore dell'antigene chimerico o altre terapie cellulari sperimentali entro 28 giorni prima dell'infusione di NST.
3. I partecipanti con SCID che hanno subito alfa/BetaTCR hanno depleto l'HSCT negli ultimi 100 giorni.
4. - Partecipanti che hanno ricevuto ruxolitinib o altri inibitori JAK entro 7 giorni prima dell'infusione di NST.

5. - Partecipanti con infezioni incontrollate o in progressione diverse dal norovirus. Le infezioni non controllate sono definite come infezioni virali batteriche, fungine o non mirate con segni clinici di peggioramento nonostante la terapia standard o sintomi gastrointestinali cronici che possono essere attribuiti all'infezione incontrollata. L'infezione progressiva è definita come instabilità emodinamica, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione.

   1. Per le infezioni batteriche, i partecipanti devono ricevere una terapia definitiva e non avere segni di progressione dell'infezione entro 7 giorni prima dell'infusione di NST e/o nessun sintomo gastrointestinale cronico associato a questa infezione batterica.
   2. Per le infezioni fungine, i partecipanti devono ricevere una terapia antifungina sistemica definitiva e non avere segni di progressione dell'infezione entro 7 giorni prima dell'infusione di NST.

6. I partecipanti non devono avere altre infezioni gastrointestinali attive a cui i sintomi possono essere attribuibili, comprese infezioni parassitarie (cryptosporidium, giardiasi), infezioni virali oltre al norovirus (colite da CMV, rotavirus, adenovirus) o infezioni batteriche da C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Salmonella, Shigella o E. coli enteroinvasiva o enterotossigena.

   UN. I test per le infezioni gastrointestinali non correlate devono essere eseguiti entro 14 giorni prima dell'infusione di NST e devono includere: i. Test di Crytosporidium/Giardia tramite test dell'antigene o PCR ii. Test virali nelle feci per rotavirus e adenovirus tramite test dell'antigene o PCR iii. Coltura batterica delle feci iv. PCR tossina C. difficile b. La determinazione dell'infezione attiva rispetto al portatore/spargimento cronico sarà effettuata dagli investigatori e dagli operatori clinici e dipenderà dalla presenza di sintomi clinici corrispondenti alla tempistica dei risultati positivi del test, alla presenza di una risposta clinica alla terapia mirata e dall'esame istologico o altri esami se clinicamente indicati.

7. - Partecipanti con recidiva attiva e incontrollata di malignità (se applicabile).

   1. Il fallimento dell'attecchimento primario è definito come il mancato raggiungimento dell'attecchimento delle piastrine e/o dei neutrofili (ANC<500/ul e/o piastrine <20 K/ul) dopo l'HSCT.
   2. Il fallimento secondario del trapianto è definito come <5% di chimerismo del donatore (CD3+ o CD34+) o perdita permanente di attecchimento di neutrofili e/o piastrine (ANC<500/ul e/o piastrine<20 K/ul) in qualsiasi momento dopo l'attecchimento primario.
8. - Partecipanti con condizioni gastrointestinali sintomatiche oltre al norovirus, inclusa la malattia infiammatoria intestinale attiva o la malattia del trapianto contro l'ospite (grado II-IV).
9. - Partecipanti che hanno ricevuto inibitori del checkpoint nei 3 mesi precedenti l'infusione di NST, inclusi nivolumimab, pembroluzimab o altri farmaci correlati.
10. - Partecipanti che ricevono immunoglobuline orali, nitazoxanide o altre terapie sperimentali per l'infezione da norovirus entro 28 giorni prima dell'infusione di NST.

Criteri di esclusione del donatore:

1. La donazione di cellule rappresenterebbe un rischio fisico o psicologico per il donatore