新型 OPV2 疫苗临床试验

负担：口服脊髓灰质炎疫苗 (OPV) 含有减毒（减弱）的脊髓灰质炎病毒。 尽管 OPV 安全有效，但在极少数情况下它会发生变异并重新获得神经毒力。 在极少数情况下，这会导致疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎 (VAPP) 和循环的疫苗衍生脊髓灰质炎病毒 (cVDPV)。 因此，即使 2 型野生病毒已于 2015 年 9 月被根除，使用 tOPV 仍存在产生 VAPP 和传播新型 2 型循环疫苗衍生脊髓灰质炎病毒 (cVDPV2) 的风险。 因此，tOPV 疫苗于 2016 年 4 月在全球范围内停用，转而使用二价口服脊髓灰质炎病毒疫苗 (bOPV)。 在停用 OPV2 后，16 个国家爆发了循环的疫苗衍生 2 型脊髓灰质炎病毒 (cVDPV2)。 使用储存的 mOPV2 来应对这种情况存在传播新的 cVDPV 的风险，并且在转换后的多个地区已经观察到这种现象。 灭活脊髓灰质炎疫苗 (IPV) 仅诱导有限的肠粘膜免疫，在卫生条件差的环境中不能有效阻断粪口途径传播。 因此，与当前的 Sabin 2 毒株相比，开发具有增强的遗传稳定性和更低的神经毒力逆转风险的新型口服脊髓灰质炎疫苗是全球根除脊髓灰质炎计划的主要优先事项。

知识差距：当前的临床开发计划概述了通过 II 期开发进行的研究，其中 nOPV2 候选毒株在已接受过一剂次 OPV 和/或 IPV 的成人、幼儿和婴儿人群中进行测试。 尚未对未接种过任何脊髓灰质炎疫苗的真正未接触过的新生儿进行研究，以加强支持使用这些新型 OPV 毒株的临床证据。

相关性：现有的萨宾 2 型脊髓灰质炎病毒疫苗可变异为致病病毒并具有神经毒性，导致 VAPP 和 cVDVP。 因此，新型 2 型脊髓灰质炎病毒候选疫苗是迫切需要的，尤其是在爆发情况下。 nOPV2 毒株旨在用作更安全的 mOPV2 疫苗替代品以应对疫情。 该拟议研究结果的数据将进一步加强临床证据基础，以部署新的、遗传稳定的 OPV 毒株，以降低产生 cVDPV 和 VAPP 的风险。 该研究将生成关于新型 OPV2 候选药物的数据，以便在爆发情况下进行预许可使用，并最终获得完全许可和 WHO 资格预审。

假设：为健康新生儿接种新型 2 型脊髓灰质炎病毒候选疫苗 (nOPV2) 是安全的，并且可以诱导假定的保护性免疫反应。

目标：

主要目标：

安全：

• 评估一剂和两剂 nOPV2 候选疫苗 1 后的安全性和耐受性，间隔 4 周用于未接种过脊髓灰质炎病毒疫苗的新生儿。

免疫原性：

• 评估未接种过脊髓灰质炎病毒疫苗的新生儿在间隔 4 周接种一剂和两剂 nOPV2 候选疫苗 1 后对疫苗接种的免疫反应（通过血清转化率衡量）。

次要目标：

免疫原性：

• 评估未接种过脊髓灰质炎病毒疫苗的新生儿接种一剂 nOPV2 候选疫苗 1 后的血清保护率、几何平均滴度和中位滴度。
• 进一步评估未接种过脊髓灰质炎病毒疫苗的新生儿接种两剂 nOPV2 候选 1 后的血清保护率、几何平均滴度和中位滴度。

病毒脱落：

• 评估新生儿在固定时间点接种一剂和两剂 nOPV2 候选疫苗 1 后的粪便病毒排出率（通过实时 RT-PCR 确定）。
• 评估新生儿在固定时间点接种一剂和两剂 nOPV2 候选疫苗 1 后粪便病毒排出的持续时间（通过实时 RT-PCR 确定）。
• 评估在新生儿接种一剂和两剂 nOPV2 候选疫苗 1 后固定时间点的粪便病毒脱落程度（nOPV2 病毒脱落量，以每克粪便 CCID50 衡量）。

探索目标：

• 通过基因深度测序分析和神经毒力测试评估遗传稳定性，通过转基因小鼠NV 分析来自一部分参与者的粪便样本。

方法：

该研究是一项 II 期临床试验，将在 Matlab 的孟加拉国农村进行。 临床试验的总入组目标为 330 人，nOPV2 候选药物 1 组为 220 人，安慰剂组为 110 人。 所有参与者将按照 2:1 的比例（可变长度的块随机化）随机分配到 nOPV2 候选疫苗 C1（2 滴）和安慰剂组（2 滴）。 所有符合条件的健康新生儿参与者将在出生时和 4 周龄时口服 C1（105.0± 0.5 CCID50，2 滴）或安慰剂（2 滴），随后第 8 周接种 fIPV + bOPV，第 12 周接种 bOPV，第 16 周接种 fIPV + bOPV 以及孟加拉国 EPI 计划中的其他疫苗。

为了记录任何即时反应，参与者将在每次接种疫苗后观察 30 分钟。 研究人员将在 7 天内每天访问参与者的家，以收集研究疫苗接种后使用电子乳制品卡收集的系统性不良事件。 在整个研究期间，将通过每周家访收集未经请求的不良事件、特别关注的不良事件和严重不良事件。 将向参与者的母亲提供一个电话号码，以便就任何不良或严重不良事件与研究人员进行沟通。

将收集三个血样，每个 1 ml，以测量 nOPV 候选疫苗 1 的免疫反应：第一个疫苗前血样在第一剂 nOPV2 候选疫苗 1 /安慰剂（出生时）当天，第二个血样在在接种第二剂 nOPV2 候选疫苗 1 /安慰剂前 4 周，将在接种 fIPV + bOPV 疫苗前 8 周采集第三份血样。

将要求已登记参与者的母亲从参与者身上收集约 8 克（大约一个成人拇指大小）的粪便，以评估病毒脱落情况。 将收集总共七个粪便样本：第一个疫苗前样本将在第一剂 nOPV2 候选疫苗 1 /安慰剂（出生时）当天收集，第二个样本在第 2 周收集，第三个样本在第 4 周在第二个剂量之前收集nOPV2 候选疫苗 1 /安慰剂，第 6 周时的第四次粪便样本，第 8 周时的第五次粪便样本，然后再给予 fIPV + bOPV 疫苗，第 10 周时的第六次粪便样本和第 12 周时的第七次样本，以评估病毒脱落。

结果测量/变量：

安全

• 每剂疫苗接种后 7 天内所征全身性 AE 的发生率
• 整个研究期间主动提供的 AE 的发生率
• 整个研究期间严重AEs和AESIs的发生率

免疫原性

• 通过 2 型 OPV 的微量中和试验 (MN) 测量的血清转化率
• 2 型 OPV 的血清保护率，由 MN 测量为血清阳性
• 由 MN 测量的 2 型 OPV 的几何平均数和中位数滴度

病毒脱落

• 通过实时 RT-PCR 检测粪便病毒排出率
• 通过实时 RT-PCR 检测粪便病毒排出的持续时间
• 不同剂量方案后固定时间点的粪便病毒排出量（nOPV2 病毒排出量，以每克粪便 CCID50 衡量）。

遗传稳定性

• 遗传深度测序分析和神经毒力测试，通过转基因小鼠NV 分析从一部分参与者的粪便样本中进行。