Badanie kliniczne nowej szczepionki OPV2

Obciążenie: doustna szczepionka przeciw polio (OPV) zawiera atenuowane (osłabione) wirusy polio. Chociaż OPV jest bezpieczny i skuteczny, w rzadkich okolicznościach może mutować i ponownie nabywać neurowirulencję. W rzadkich przypadkach może to skutkować porażeniem polio związanym ze szczepionką (VAPP) i krążącymi wirusami polio pochodzącymi ze szczepionki (cVDPV). Stosowanie tOPV wiązało się zatem z ryzykiem generowania VAPP i zasiewania nowych krążących wirusów polio pochodzących ze szczepionki typu 2 (cVDPV2), mimo że dziki wirus typu 2 został wyeliminowany we wrześniu 2015 r. Z tego powodu szczepionka tOPV została wycofana na całym świecie w kwietniu 2016 r. i zastąpiona biwalentną doustną szczepionką przeciw wirusowi polio (bOPV). Epidemie wirusa polio typu 2 pochodzącego z krążącej szczepionki (cVDPV2) wystąpiły w szesnastu krajach po kasacji OPV2. Wykorzystanie zgromadzonego mOPV2 do reagowania na tę sytuację grozi propagacją nowych cVDPV, a zjawisko to zaobserwowano już w wielu regionach geograficznych po zmianie. Inaktywowana szczepionka przeciw polio (IPV) indukuje jedynie ograniczoną odporność błony śluzowej jelit i nie jest skuteczna w przerywaniu transmisji drogą fekalno-oralną w warunkach złej higieny i warunków sanitarnych. Dlatego opracowanie nowych doustnych szczepionek przeciwko polio o zwiększonej stabilności genetycznej i niższym ryzyku powrotu do neurowirulencji w porównaniu z obecnymi szczepami Sabin 2 jest głównym priorytetem światowego programu zwalczania polio.

Luka w wiedzy: Obecny plan rozwoju klinicznego nakreśla badania fazy II, w których kandydujące szczepy nOPV2 są testowane w populacjach dorosłych, małych dzieci i niemowląt, które otrzymały wcześniejszą dawkę(i) OPV i/lub IPV. Nie przeprowadzono żadnego badania na nowo narodzonych noworodkach, które nie otrzymały wcześniej żadnych szczepionek przeciw polio, aby wzmocnić dowody kliniczne przemawiające za wykorzystaniem tych nowych szczepów OPV.

Trafność: Istniejące szczepionki przeciwko wirusowi polio Sabin typu 2 mogą zmutować do patogennego wirusa i stać się neurowirulentnym, powodując VAPP i cVDVP. Tak więc nowe szczepionki kandydujące na wirusa polio typu 2 są pilnie potrzebne, zwłaszcza w sytuacjach epidemii. Szczepy nOPV2 są przeznaczone do stosowania jako bezpieczniejsza alternatywa dla szczepionek mOPV2 w odpowiedzi na epidemię. Dane z tego proponowanego wyniku badania jeszcze bardziej wzmocnią bazę dowodów klinicznych w celu wdrożenia nowych, stabilnych genetycznie szczepów OPV w celu zmniejszenia ryzyka generowania cVDPV i VAPP. Badanie wygeneruje dane na temat nowych kandydatów na OPV2 do zastosowania przed uzyskaniem licencji w scenariuszach wybuchu epidemii oraz do ostatecznej pełnej licencji i wstępnej kwalifikacji WHO.

Hipoteza: Szczepienie zdrowych noworodków nowymi potencjalnymi szczepionkami przeciw wirusowi polio typu 2 (nOPV2) jest bezpieczne i może indukować przypuszczalnie ochronną odpowiedź immunologiczną.

Cele:

Główne cele:

Bezpieczeństwo:

• Ocena bezpieczeństwa i tolerancji po jednej i dwóch dawkach potencjalnych szczepionek nOPV2 1, podanych w odstępie 4 tygodni noworodkom nieszczepionym wcześniej wirusem polio.

Immunogenność:

• Ocena odpowiedzi immunologicznej (mierzonej wskaźnikiem serokonwersji) na szczepienie po jednej i dwóch dawkach kandydującej 1 szczepionki nOPV2, podanych w odstępie 4 tygodni noworodkom nieszczepionym wcześniej wirusem polio.

Cele drugorzędne:

Immunogenność:

• Aby ocenić wskaźnik seroprotekcji, średnią geometryczną i medianę miana na szczepienie po jednej dawce kandydującej 1 szczepionki nOPV2 u noworodków nieszczepionych wcześniej wirusem polio.
• W celu dalszej oceny wskaźnika seroprotekcji, średniej geometrycznej i mediany miana na szczepienie po dwóch dawkach kandydata 1 nOPV2 u noworodków nieszczepionych wcześniej wirusem polio.

Wydalanie wirusów:

• Ocena szybkości wydalania wirusa z kałem (określona metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w ustalonych punktach czasowych po podaniu jednej i dwóch dawek kandydata na szczepionkę nOPV2 1 u noworodków.
• Ocena czasu trwania wydalania wirusa w kale (określonego metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w ustalonych punktach czasowych po podaniu jednej i dwóch dawek kandydata na szczepionkę nOPV2 1 u noworodków.
• Ocena stopnia wydalania wirusa w kale (ilość wydalania wirusa nOPV2, mierzona jako CCID50 na g kału) w ustalonych punktach czasowych po jednej i dwóch dawkach kandydata na szczepionkę nOPV2 1 u noworodków.

Cel eksploracyjny:

• Aby ocenić stabilność genetyczną za pomocą testu głębokiego sekwencjonowania genetycznego i testu neurowirulencji za pomocą testów NV myszy transgenicznych z podzbioru próbek kału uczestników.

Metody:

Badanie jest badaniem klinicznym fazy II, które zostanie przeprowadzone na obszarach wiejskich w Bangladeszu w Matlabie. Całkowita docelowa liczba uczestników badania klinicznego wynosi 330, z czego 220 w ramieniu 1 kandydata nOPV2 i 110 w ramieniu placebo. Wszyscy uczestnicy zostaną zrandomizowani (w randomizacji blokowej o zmiennej długości) w stosunku 2:1 do kandydata na szczepionkę nOPV2 C1 (2 krople) i grupy placebo (2 krople). Wszyscy kwalifikujący się zdrowi noworodki zostaną zaszczepieni doustnie po urodzeniu i w wieku 4 tygodni szczepionką C1 (105,0 ± 0,5 CCID50, 2 krople) lub placebo (2 krople) w wieku, a następnie fIPV + bOPV w 8. tygodniu, bOPV w 12. tygodniu i fIPV + bOPV w 16. tygodniu oraz inne szczepionki według schematu EPI w Bangladeszu.

W celu zarejestrowania natychmiastowej reakcji uczestnicy będą obserwowani przez 30 minut po każdej dawce szczepionki. Personel badania będzie odwiedzał domy uczestników codziennie przez 7 dni, aby zebrać ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane po szczepieniu w ramach badania za pomocą elektronicznych kart mlecznych. Niezamówione zdarzenia niepożądane, zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu i poważne zdarzenia niepożądane będą zbierane przez cały okres badania podczas cotygodniowych wizyt domowych. Matki uczestnika otrzymają numer telefonu do komunikowania się z badaczem w przypadku jakichkolwiek niepożądanych lub poważnych zdarzeń niepożądanych.

Zostaną pobrane trzy próbki krwi, każda po 1 ml, w celu zmierzenia odpowiedzi immunologicznej kandydata na szczepionkę nOPV 1: pierwsza próbka krwi przed szczepieniem w dniu podania pierwszej dawki szczepionki nOPV2 kandydującej 1/placebo (przy urodzeniu), druga próbka krwi w dniu 4 tygodnie przed podaniem drugiej dawki szczepionki nOPV2 kandydującej 1/placebo, a trzecia próbka krwi zostanie pobrana 8 tygodni przed podaniem szczepionki fIPV + bOPV.

Matki zapisanych uczestników zostaną poproszone o pobranie około 8 gramów (mniej więcej wielkości jednego dorosłego kciuka) stolca od uczestników w celu oceny wydalania wirusa. Łącznie zostanie pobranych siedem próbek kału: pierwsza próbka przed szczepieniem zostanie pobrana w dniu podania pierwszej dawki szczepionki nOPV2 kandydującej 1/placebo (przy urodzeniu), druga próbka w 2. tygodniu, trzecia próbka w 4. tygodniu przed drugą dawką kandydat na szczepionkę nOPV2/placebo, czwarta próbka kału w 6. tygodniu, piąta próbka kału w 8. tygodniu przed podaniem szczepionki fIPV + bOPV, szósta próbka kału w 10. tygodniu i siódma próbka w 12. tygodniu w celu oceny wydalania wirusa.

Miary/zmienne wyniku:

Bezpieczeństwo

• Częstość występowania ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych w ciągu 7 dni po każdej dawce szczepionki
• Częstość występowania niezamówionych AE w całym okresie badania
• Częstość występowania poważnych AE i AESI w całym okresie badania

Immunogenność

• Współczynnik serokonwersji mierzony w teście mikroneutralizacji (MN) dla OPV typu 2
• Wskaźnik seroprotekcji mierzony jako seropozytywność przez MN dla OPV typu 2
• Średnia geometryczna i mediana miana mierzone przez MN dla OPV typu 2

Wydzielanie wirusów

• Szybkość wydalania wirusa z kału metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym
• Czas trwania wydalania wirusa w kale przez RT-PCR w czasie rzeczywistym
• Zakres wydalania wirusa w kale (ilość wydalania wirusa nOPV2, mierzona jako CCID50 na g kału) w ustalonych punktach czasowych po różnych schematach dawkowania.

Stabilność genetyczna

• Test głębokiego sekwencjonowania genetycznego i test neurowirulencji za pomocą testów NV myszy transgenicznych z podzbioru próbek kału uczestników.