Klinisk forsøg med ny OPV2-vaccine

Byrde: Oral poliovaccine (OPV) indeholder svækkede (svækkede) poliovirus. Selvom OPV er sikkert og effektivt, kan det mutere og genvinde neurovirulens i sjældne tilfælde. Dette kan i sjældne tilfælde resultere i vaccine-associeret paralytisk polio (VAPP) og cirkulerende vaccine-afledte poliovira (cVDPV'er). Brug af tOPV havde derfor en risiko for at generere VAPP og udså nye type 2 cirkulerende vaccine-afledte poliovira (cVDPV2), selvom vildtype 2 virus blev udryddet i september 2015. Af denne grund blev tOPV-vaccinen trukket tilbage globalt i april 2016 og skiftet til den bivalente orale poliovirusvaccine (bOPV). Cirkulerende vaccine-afledt type-2 poliovirus (cVDPV2) udbrud er forekommet i seksten lande efter cassation af OPV2. Brug af lagret mOPV2 til at reagere på denne situation risikerer at udbrede nye cVDPV'er, og dette fænomen er allerede blevet observeret i flere geografier efter skiftet. Inaktiveret poliovaccine (IPV) inducerer kun begrænset tarmslimhindeimmunitet og er ikke effektiv til at afbryde fækal-oral transmission i omgivelser med dårlig hygiejne og sanitet. Derfor er udvikling af nye orale poliovacciner med forbedret genetisk stabilitet og lavere risiko for tilbagevenden til neurovirulens sammenlignet med nuværende Sabin 2-stammer en hovedprioritet i det globale polioudryddelsesprogram.

Vidensgab: Den nuværende kliniske udviklingsplan skitserer undersøgelser gennem fase II-udvikling, hvor nOPV2-kandidatstammerne testes i voksne, småbørns- og spædbørnspopulationer, som har modtaget tidligere doser/doser af OPV og/eller IPV. Ingen undersøgelse er blevet udført i virkelig naive nyfødte uden forudgående modtagelse af poliovacciner for at styrke den kliniske evidens til fordel for at bruge disse nye OPV-stammer.

Relevans: Eksisterende Sabin type 2 poliovirusvacciner kan mutere til patogen virus og blive neurovirulente, hvilket forårsager VAPP og cVDVP. Så nye type 2 polioviruskandidatvacciner er et presserende behov, især i udbrudssituationer. nOPV2-stammerne er beregnet til brug som sikrere alternativer til mOPV2-vacciner til udbrudsrespons. Data fra dette foreslåede studieresultat vil yderligere styrke den kliniske evidensbase for at implementere nye, genetisk stabile OPV-stammer for at reducere risikoen for at generere cVDPV og VAPP. Undersøgelsen vil generere data om nye OPV2-kandidater til brug før licens i udbrudsscenarier og til eventuel fuld licensering og WHO-prækvalifikation.

Hypotese: Vaccination af raske nyfødte med nye type 2 polioviruskandidatvacciner (nOPV2) er sikkert og kan inducere et formodet beskyttende immunrespons.

Mål:

Primære mål:

Sikkerhed:

• At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten efter én og to doser af nOPV2-vaccinekandidater 1 givet med 4 ugers mellemrum hos poliovirusvaccine-naive nyfødte.

Immunogenicitet:

• At evaluere immunresponset (målt ved serokonversionshastighed) på vaccination efter en og to doser af nOPV2-vaccinekandidat 1 givet med 4 ugers mellemrum hos poliovirusvaccine-naive nyfødte.

Sekundære mål:

Immunogenicitet:

• For at evaluere serobeskyttelseshastighed, geometrisk gennemsnit og mediantitre til vaccination efter én dosis nOPV2-vaccinekandidat 1 hos poliovirusvaccine-naive nyfødte.
• For yderligere at evaluere serobeskyttelseshastigheden, geometrisk middelværdi og mediantitre til vaccination efter to doser af nOPV2-kandidat 1 hos poliovirusvaccine-naive nyfødte.

Viral udskillelse:

• At vurdere hastigheden af ​​fækal viral udskillelse (som bestemt ved RT-PCR i realtid) på faste tidspunkter efter en og to doser af nOPV2-vaccinekandidat 1 hos nyfødte.
• At vurdere varigheden af ​​fækal viral udskillelse (som bestemt ved real-time RT-PCR) på faste tidspunkter efter en og to doser af nOPV2-vaccinekandidat 1 til nyfødte.
• At vurdere omfanget af fækal viral udskillelse (mængden af ​​nOPV2-virusudskillelse, målt som CCID50 pr. g afføring) på faste tidspunkter efter én og to doser af nOPV2-vaccinekandidat 1 hos nyfødte.

Udforskende mål:

• At vurdere genetisk stabilitet gennem genetisk dyb sekventeringsanalyse og neurovirulenstest gennem transgene mus NV-assays fra en undergruppe af deltagernes afføringsprøver.

Metoder:

Studiet er et fase II klinisk forsøg, som vil blive udført i landdistrikterne i Bangladesh på Matlab. Det samlede optagelsesmål for det kliniske forsøg er 330, med 220 i nOPV2-kandidat 1-arm og 110 i placebo-arm. Alle deltagere vil blive randomiseret (i blokrandomisering af variabel længde) 2:1-forhold til nOPV2-vaccinekandidat C1 (2 dråber) og placebogruppe (2 dråber). Alle kvalificerede raske nyfødte deltagere vil blive vaccineret oralt ved fødslen og ved 4 ugers alderen med C1 (105,0± 0,5 CCID50, 2 dråber) eller placebo (2 dråber) af alder efterfulgt af fIPV + bOPV i uge 8, bOPV i uge 12 og fIPV + bOPV i uge 16 og andre vacciner i henhold til EPI-skemaet i Bangladesh.

For at registrere enhver øjeblikkelig reaktion vil deltagerne blive observeret i 30 minutter efter hver vaccinationsdosis. Undersøgelsespersonale vil besøge deltagernes hjem dagligt i 7 dage for at indsamle systemiske anmodede bivirkninger efter undersøgelsesvaccination ved hjælp af elektroniske mejerikort. Uopfordrede uønskede hændelser, uønskede hændelser af særlig interesse og alvorlige bivirkninger vil blive indsamlet gennem hele undersøgelsesperioden ved ugentligt hjemmebesøg. Deltagerens mødre vil få udleveret et telefonnummer til at kommunikere med efterforskeren i tilfælde af uønskede eller alvorlige bivirkninger.

Tre blodprøver på hver 1 ml vil blive indsamlet for at måle immunresponset af nOPV-vaccinekandidat 1: den første blodprøve før vaccination på dagen for første dosis nOPV2-vaccinekandidat 1/placebo (ved fødslen), anden blodprøve kl. 4 uger før anden dosis vil nOPV2-vaccinekandidat 1/placebo og den tredje blodprøve blive indsamlet 8 uger før givne fIPV + bOPV-vaccine.

Mødre til tilmeldte deltagere vil blive bedt om at indsamle omkring 8 gram (ca. størrelsen af ​​en voksen tommelfinger) afføring fra deltagerne for at vurdere viral udskillelse. I alt syv afføringsprøver vil blive indsamlet: den første præ-vaccineprøve vil blive indsamlet på dagen for første dosis nOPV2-vaccinekandidat 1/placebo (ved fødslen), anden prøve i uge 2, tredje prøve i uge 4 før anden dosis nOPV2-vaccinekandidat 1/placebo, fjerde afføringsprøve i uge 6, femte afføring i uge 8 før givne fIPV + bOPV-vaccine, sjette afføringsprøve ved uge 10 og syvende prøve ved uge 12 for at vurdere viral udskillelse.

Resultatmål/variabler:

Sikkerhed

• Hyppighed af anmodede systemiske AE'er inden for 7 dage efter hver vaccinedosis
• Incidensrate af uopfordrede AE'er i hele undersøgelsesperioden
• Incidensrate af alvorlige AE'er og AESI'er i hele undersøgelsesperioden

Immunogenicitet

• Serokonverteringshastighed målt ved mikroneutraliseringsassay (MN) for OPV Type 2
• Serobeskyttelseshastighed målt som seropositivitet ved MN for OPV Type 2
• Geometrisk middelværdi og mediantitre målt ved MN for OPV Type 2

Viral udskillelse

• Rate af fækal viral udskillelse ved RT-PCR i realtid
• Varighed af fækal viral udskillelse ved RT-PCR i realtid
• Omfanget af fækal viral udskillelse (mængden af ​​nOPV2-virusudskillelse, målt som CCID50 pr. g afføring) på faste tidspunkter efter en anden dosisplan.

Genetisk stabilitet

• Genetisk dyb sekventeringsanalyse og neurovirulenstest gennem transgene mus NV-assays fra en undergruppe af deltagernes afføringsprøver.