Klinische proef met nieuw OPV2-vaccin

Last: Oraal poliovaccin (OPV) bevat verzwakte (verzwakte) poliovirussen. Hoewel OPV veilig en effectief is, kan het in zeldzame gevallen muteren en opnieuw neurovirulentie krijgen. Dit kan in zeldzame gevallen resulteren in vaccin-geassocieerde paralytische polio (VAPP) en circulerende vaccin-afgeleide poliovirussen (cVDPV's). Het gebruik van tOPV had daarom het risico VAPP te genereren en nieuwe type 2 circulerende van vaccins afgeleide poliovirussen (cVDPV2) te zaaien, hoewel het wildtype 2-virus in september 2015 werd uitgeroeid. Om deze reden werd het tOPV-vaccin in april 2016 wereldwijd stopgezet en werd overgeschakeld op het bivalente orale poliovirusvaccin (bOPV). Na cassatie van OPV2 hebben zich in zestien landen circulerende uitbraken van poliovirus type 2 (cVDPV2) voorgedaan. Door opgeslagen mOPV2 te gebruiken om op deze situatie te reageren, bestaat het risico dat nieuwe cVDPV's worden verspreid en dit fenomeen is al waargenomen in meerdere regio's na de overstap. Geïnactiveerd poliovaccin (IPV) induceert slechts een beperkte immuniteit van het darmslijmvlies en is niet effectief om de overdracht via de fecaal-orale route te onderbreken in omgevingen met slechte hygiëne en sanitaire voorzieningen. Daarom is de ontwikkeling van nieuwe orale poliovaccin(s) met verbeterde genetische stabiliteit en een lager risico op terugkeer naar neurovirulentie in vergelijking met de huidige Sabin 2-stammen een belangrijke prioriteit van het wereldwijde polio-uitroeiingsprogramma.

Kennislacune: het huidige klinische ontwikkelingsplan schetst studies tijdens fase II-ontwikkeling waarbij de nOPV2-kandidaatstammen worden getest bij volwassenen, peuters en zuigelingen die eerdere doses OPV en/of IPV hebben gekregen. Er is geen onderzoek uitgevoerd bij echt naïeve pasgeborenen zonder voorafgaande ontvangst van poliovaccins om het klinische bewijs voor het gebruik van deze nieuwe OPV-stammen te versterken.

Relevantie: Bestaande Sabin type 2 poliovirusvaccins kunnen muteren in een pathogeen virus en neurovirulent worden, waardoor VAPP en cVDVP ontstaan. Er is dus een dringende behoefte aan nieuwe type 2 poliovirus-kandidaat-vaccins, vooral bij uitbraken. De nOPV2-stammen zijn bedoeld voor gebruik als veiligere alternatieven voor mOPV2-vaccins voor respons op uitbraken. Gegevens van dit voorgestelde onderzoeksresultaat zullen de klinische bewijsbasis verder versterken om nieuwe, genetisch stabiele OPV-stammen in te zetten om het risico op het genereren van cVDPV en VAPP te verminderen. De studie zal gegevens genereren over nieuwe OPV2-kandidaten voor gebruik vóór licentieverlening in uitbraakscenario's en voor uiteindelijke volledige licentiestatus en WHO-prekwalificatie.

Hypothese: Het vaccineren van gezonde pasgeborenen met nieuwe kandidaat-vaccins voor poliovirus type 2 (nOPV2) is veilig en kan een vermeende beschermende immuunrespons opwekken.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

Veiligheid:

• Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid na één en twee doses van het nOPV2-vaccinkandidaat 1, gegeven met een tussenpoos van 4 weken bij poliovirusvaccin-naïeve pasgeborenen.

immunogeniciteit:

• Evaluatie van de immuunrespons (gemeten aan de hand van het seroconversiepercentage) op vaccinatie na één en twee doses nOPV2-vaccinkandidaat 1, gegeven met een tussenpoos van 4 weken bij pasgeborenen die nog niet eerder met het poliovirusvaccin waren behandeld.

Secundaire doelstellingen:

immunogeniciteit:

• Om het seroprotectiepercentage, het geometrisch gemiddelde en de mediane titers voor vaccinatie te evalueren na één dosis nOPV2-vaccinkandidaat 1 bij poliovirusvaccin-naïeve pasgeborenen.
• Om het seroprotectiepercentage, geometrisch gemiddelde en mediane titers voor vaccinatie na twee doses nOPV2-kandidaat 1 bij poliovirusvaccin-naïeve pasgeborenen verder te evalueren.

Virale uitscheiding:

• Om de snelheid van fecale virale uitscheiding te beoordelen (zoals bepaald door real-time RT-PCR) op vaste tijdstippen na één en twee doses nOPV2-vaccinkandidaat 1 bij pasgeborenen.
• Om de duur van fecale virale uitscheiding te beoordelen (zoals bepaald door real-time RT-PCR) op vaste tijdstippen na één en twee doses nOPV2-vaccinkandidaat 1 bij pasgeborenen.
• Om de mate van fecale virusuitscheiding te beoordelen (de hoeveelheid nOPV2-virusuitscheiding, gemeten als CCID50 per g ontlasting) op vaste tijdstippen na één en twee doses nOPV2-vaccinkandidaat 1 bij pasgeborenen.

Verkennend doel:

• Om genetische stabiliteit te beoordelen door middel van genetische deep sequencing assay en neurovirulentietest door middel van transgene muizen NV assays van een subset van ontlastingsmonsters van deelnemers.

methoden:

De studie is een klinische fase II-studie die zal worden uitgevoerd op het platteland van Bangladesh in Matlab. Het totale aantal inschrijvingen voor de klinische studie is 330, met 220 in nOPV2-kandidaat 1-arm en 110 in placebo-arm. Alle deelnemers worden gerandomiseerd (in blokrandomisatie van variabele lengte) in een verhouding van 2:1 naar nOPV2-vaccinkandidaat C1 (2 druppels) en placebogroep (2 druppels). Alle in aanmerking komende gezonde pasgeboren deelnemers zullen oraal worden gevaccineerd bij de geboorte en op een leeftijd van 4 weken met C1 (105,0 ± 0,5 CCID50, 2 druppels) of placebo (2 druppels) op leeftijd gevolgd door fIPV + bOPV in week 8, bOPV in week 12 en fIPV + bOPV in week 16 en andere vaccins volgens het EPI-schema in Bangladesh.

Om eventuele onmiddellijke reacties vast te leggen, worden de deelnemers gedurende 30 minuten na elke vaccinatiedosis geobserveerd. Onderzoekspersoneel zal gedurende 7 dagen dagelijks de huizen van de deelnemers bezoeken om systemische gevraagde bijwerkingen te verzamelen na studievaccinatie met behulp van elektronische zuivelkaarten. Ongevraagde bijwerkingen, ongewenste voorvallen van speciaal belang en ernstige ongewenste voorvallen zullen gedurende de gehele onderzoeksperiode worden verzameld door middel van een wekelijks huisbezoek. Moeders van de deelnemer krijgen een telefoonnummer om met de onderzoeker te communiceren voor eventuele nadelige of ernstige bijwerkingen.

Er zullen drie bloedmonsters van elk 1 ml worden afgenomen om de immuunrespons van nOPV-vaccinkandidaat 1 te meten: het eerste pre-vaccinatiebloedmonster op de dag van de eerste dosis nOPV2-vaccinkandidaat 1/placebo (bij de geboorte), het tweede bloedmonster bij 4 weken voor de tweede dosis nOPV2 kandidaat-vaccin 1/placebo en het derde bloedmonster zal 8 weken voor toediening van het fIPV + bOPV-vaccin worden afgenomen.

Moeders van ingeschreven deelnemers zullen worden gevraagd om ongeveer 8 gram (ongeveer de grootte van één volwassen duim) ontlasting van deelnemers te verzamelen om virale uitscheidingen te beoordelen. Er zullen in totaal zeven ontlastingsmonsters worden verzameld: het eerste pre-vaccinatiemonster zal worden verzameld op de dag van de eerste dosis nOPV2-vaccinkandidaat 1/placebo (bij de geboorte), het tweede monster in week 2, het derde monster in week 4 vóór de tweede dosis nOPV2-vaccinkandidaat 1 /placebo, vierde ontlastingsmonster in week 6, vijfde ontlasting in week 8 vóór toediening van fIPV + bOPV-vaccin, zesde ontlastingsmonster in week 10 en zevende monster in week 12 op leeftijd om virale uitscheiding te beoordelen.

Uitkomstmaten/variabelen:

Veiligheid

• Incidentie van gevraagde systemische bijwerkingen binnen 7 dagen na elke vaccindosis
• Incidentiegraad van ongevraagde AE's gedurende de gehele onderzoeksperiode
• Incidentiegraad van ernstige bijwerkingen en AESI's gedurende de gehele onderzoeksperiode

immunogeniciteit

• Seroconversiesnelheid zoals gemeten door microneutralisatie-assay (MN) voor OPV Type 2
• Seroprotectiepercentage zoals gemeten als seropositiviteit door MN voor OPV Type 2
• Geometrisch gemiddelde en mediane titers zoals gemeten door MN voor OPV Type 2

Virale uitscheiding

• Snelheid van fecale virale uitscheiding door real-time RT-PCR
• Duur van fecale virale uitscheiding door real-time RT-PCR
• Mate van fecale virusuitscheiding (de hoeveelheid nOPV2-virusuitscheiding, gemeten als CCID50 per g ontlasting) op vaste tijdstippen volgens verschillende doseringsschema's.

Genetische stabiliteit

• Genetische deep-sequencing-assay en neurovirulentietest door NV-assays van transgene muizen van een subset van ontlastingsmonsters van deelnemers.