Uuden OPV2-rokotteen kliininen tutkimus

Rasitus: Oraalinen poliorokote (OPV) sisältää heikennettyjä (heikennettyjä) polioviruksia. Vaikka OPV on turvallinen ja tehokas, se voi mutatoitua ja saada uudelleen neurovirulenssia harvinaisissa olosuhteissa. Tämä voi harvoissa tapauksissa johtaa rokotteisiin liittyvään paralyyttiseen polioon (VAPP) ja kiertäviin rokoteperäisiin polioviruksiin (cVDPV). Siksi tOPV:n käytössä oli riski VAPP:n muodostumisesta ja uusien tyypin 2 kiertävien rokoteperäisten poliovirusten (cVDPV2) kylvöstä, vaikka villityypin 2 virus hävitettiin syyskuussa 2015. Tästä syystä tOPV-rokote poistettiin maailmanlaajuisesti huhtikuussa 2016 ja vaihdettiin kaksiarvoiseen oraaliseen poliovirusrokotteeseen (bOPV). Kiertävästä rokotteesta peräisin olevan tyypin 2 polioviruksen (cVDPV2) taudinpurkauksia on esiintynyt kuudessatoista maassa OPV2:n kassoinnin jälkeen. Varastoidun mOPV2:n käyttö tähän tilanteeseen vastaamiseksi saattaa levittää uusia cVDPV:itä, ja tämä ilmiö on jo havaittu useilla maantieteellisillä alueilla vaihdon jälkeen. Inaktivoitu poliorokote (IPV) indusoi vain rajoitetun suolen limakalvon immuniteetin, eikä se ole tehokas katkaisemaan ulosteen ja suun kautta tapahtuvaa tartuntaa huonoissa hygienia- ja sanitaatioympäristöissä. Siksi sellaisen uuden oraalisen poliorokotteen kehittäminen, joilla on parannettu geneettinen stabiilisuus ja pienempi riski palata neurovirulenssiin verrattuna nykyisiin Sabin 2 -kantoihin, on maailmanlaajuisen polion hävittämisohjelman tärkein prioriteetti.

Tietovaje: Nykyinen kliininen kehityssuunnitelma hahmottelee tutkimukset vaiheen II kehitysvaiheessa nOPV2-kandidaattikannoilla, joita testataan aikuisilla, taaperoikäisillä ja pikkulapsilla, jotka ovat saaneet aikaisemman annoksen OPV:tä ja/tai IPV:tä. Aidosti naiiveilla vastasyntyneillä, joilla ei ole etukäteen saatu poliorokotteita, ei ole tehty kliinistä näyttöä näiden uusien OPV-kantojen hyödyntämisen puolesta.

Relevanssi: Olemassa olevat Sabin tyypin 2 poliovirusrokotteet voivat mutatoitua patogeeniseksi virukseksi ja muuttua hermovirulentiksi aiheuttaen VAPP:ta ja cVDVP:tä. Joten uudet tyypin 2 poliovirusehdokasrokotteet ovat kiireellisiä erityisesti epidemiatilanteissa. nOPV2-kannat on tarkoitettu käytettäväksi turvallisempina vaihtoehtoina mOPV2-rokotteille taudinpurkausvasteeseen. Tämän ehdotetun tutkimustuloksen tiedot vahvistavat entisestään kliinistä näyttöä uusien, geneettisesti stabiilien OPV-kantojen käyttöön ottamiseksi cVDPV:n ja VAPP:n muodostumisen riskin vähentämiseksi. Tutkimus tuottaa tietoa uusista OPV2-ehdokkaista ennen lisensointia käytettäväksi epidemian puhkeamisskenaarioissa ja mahdollisesti täydessä lisensoinnissa ja WHO:n esivalinnassa.

Hypoteesi: Terveiden vastasyntyneiden rokottaminen uusilla tyypin 2 poliovirusehdokasrokotteilla (nOPV2) on turvallista ja voi aiheuttaa oletettavasti suojaavan immuunivasteen.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

Turvallisuus:

• Arvioida turvallisuutta ja siedettävyyttä yhden ja kahden nOPV2-rokoteehdokkaiden annoksen jälkeen 1, annettu 4 viikon välein vastasyntyneillä, jotka eivät ole aiemmin saaneet poliovirusrokotteita.

Immunogeenisuus:

• Arvioida immuunivaste (mitattu serokonversionopeudella) rokotukseen yhden ja kahden nOPV2-rokotekandidaatin 1 annoksen jälkeen, jotka on annettu 4 viikon välein vastasyntyneille, jotka eivät ole aiemmin saaneet poliovirusrokotteita.

Toissijaiset tavoitteet:

Immunogeenisuus:

• Serosuojausasteen, geometrisen keskiarvon ja rokotteen mediaanitiitterin arvioimiseksi yhden annoksen nOPV2-rokotekandidaatti 1:n jälkeen vastasyntyneillä, jotka eivät ole aiemmin saaneet poliovirusrokotteita.
• Serosuojausasteen, geometrisen keskiarvon ja rokotteen mediaanitiitterien arvioimiseksi edelleen kahden nOPV2-kandidaatti 1:n annoksen jälkeen vastasyntyneillä, jotka eivät ole aiemmin saaneet poliovirusrokotteita.

Viruksen leviäminen:

• Arvioi ulosteen viruksen leviämisnopeus (määritettynä reaaliaikaisella RT-PCR:llä) kiinteinä ajankohtina yhden ja kahden nOPV2-rokotekandidaatin 1 annoksen jälkeen vastasyntyneillä.
• Arvioida viruksen leviämisen kestoa ulosteesta (määritettynä reaaliaikaisella RT-PCR:llä) kiinteinä ajankohtina yhden ja kahden nOPV2-rokotekandidaatin 1 annoksen jälkeen vastasyntyneillä.
• Ulosteen viruksen leviämisen laajuuden arvioimiseksi (erittyneen nOPV2-viruksen määrä, mitattuna CCID50:nä ulosteen grammaa kohti) määrättyinä ajankohtina yhden ja kahden nOPV2-rokotekandidaatin 1 annoksen jälkeen vastasyntyneillä.

Tutkimustavoite:

• Arvioida geneettistä vakautta geneettisellä syväsekvensointimäärityksellä ja neurovirulenssitestillä siirtogeenisten hiirten NV-määrityksillä osallistujien osajoukosta ulostenäytteitä.

Menetelmät:

Tutkimus on vaiheen II kliininen tutkimus, joka suoritetaan Bangladeshin maaseudulla Matlabissa. Kliinisen tutkimuksen osallistumistavoite on 330 henkilöä, joista 220 nOPV2-kandidaatti 1 -haarassa ja 110 lumelääkeryhmässä. Kaikki osallistujat satunnaistetaan (vaihtelevan pituinen lohkosatunnaistaminen) suhteessa 2:1 nOPV2-rokotekandidaattiin C1 (2 tippaa) ja plaseboryhmään (2 tippaa). Kaikki kelvolliset terveet vastasyntyneet rokotetaan suun kautta syntyessään ja 4 viikon iässä C1-rokotteella (105,0±). 0,5 CCID50, 2 tippaa) tai lumelääkettä (2 tippaa) iän jälkeen fIPV + bOPV viikolla 8, bOPV viikolla 12 ja fIPV + bOPV viikolla 16 ja muut rokotteet EPI-aikataulun mukaisesti Bangladeshissa.

Välittömän reaktion kirjaamiseksi osallistujia tarkkaillaan 30 minuutin ajan jokaisen rokotusannoksen jälkeen. Tutkimushenkilöstö vierailee osallistujien kodeissa päivittäin 7 päivän ajan kerätäkseen systeemisiä pyydettyjä haittatapahtumia tutkimusrokotuksen jälkeen käyttämällä sähköisiä maitokortteja. Ei-toivotut haittatapahtumat, erityisen kiinnostavat haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat kerätään koko tutkimusjakson ajan viikoittaisella kotikäynnillä. Osallistujan äideille annetaan puhelinnumero, jolla he voivat olla yhteydessä tutkijaan haitallisten tai vakavien haittatapahtumien varalta.

Kolme verinäytettä, kukin 1 ml, kerätään nOPV-rokotekandidaatin 1 immuunivasteen mittaamiseksi: ensimmäinen rokotetta edeltävä verinäyte ensimmäisen annoksen nOPV2-rokotekandidaatti 1 päivänä / lumelääke (syntyessä), toinen verinäyte klo. 4 viikkoa ennen toista annosta nOPV2-rokotekandidaatti 1 / lumelääke ja kolmas verinäyte otetaan 8 viikkoa ennen fIPV + bOPV -rokotteen antamista.

Ilmoittautuneiden osallistujien äitejä pyydetään keräämään osallistujilta noin 8 grammaa (noin yhden aikuisen peukalon kokoinen) ulostetta viruksen leviämisen arvioimiseksi. Ulostenäytettä kerätään yhteensä seitsemän: ensimmäinen rokotenäyte otetaan ensimmäisen annoksen päivänä nOPV2-rokotekandidaatti 1 / lumelääke (syntyessä), toinen näyte viikolla 2, kolmas näyte viikolla 4 ennen toista annosta. nOPV2-rokotekandidaatti 1 / lumelääke, neljäs ulostenäyte viikolla 6, viides uloste viikolla 8 ennen fIPV + bOPV-rokotteen antamista, kuudes ulostenäyte viikolla 10 ja seitsemäs näyte viikolla 12 viruksen leviämisen arvioimiseksi.

Tulosmitat/muuttujat:

Turvallisuus

• Pyydettyjen systeemisten haittavaikutusten ilmaantuvuus 7 päivän sisällä kunkin rokoteannoksen jälkeen
• Ei-toivottujen haittavaikutusten ilmaantuvuus koko tutkimusjakson aikana
• Vakavien AE- ja AESI-tapausten ilmaantuvuus koko tutkimusjakson aikana

Immunogeenisuus

• Serokonversionopeus mitattuna mikroneutralisaatiomäärityksellä (MN) OPV Type 2:lle
• Serosuojausaste mitattuna seropositiivisuutena MN:llä OPV Type 2:lle
• Geometrinen keskiarvo ja mediaanitiitterit mitattuna MN:llä OPV Type 2:lle

Viruksen leviäminen

• Ulosteen viruksen leviämisnopeus reaaliaikaisella RT-PCR:llä
• Ulosteen viruksen leviämisen kesto reaaliaikaisella RT-PCR:llä
• Ulosteen viruksen leviämisen laajuus (nOPV2-viruksen erittymisen määrä, mitattuna CCID50:nä ulosteen grammaa kohti) kiinteinä ajankohtina eri annostusohjelman mukaisesti.

Geneettinen vakaus

• Geneettinen syväsekvensointimääritys ja neurovirulenssitesti siirtogeenisten hiirten NV-määrityksillä osallistujien osajoukosta ulostenäytteitä.