Клинические испытания новой вакцины OPV2

Бремя: оральная вакцина против полиомиелита (ОПВ) содержит аттенуированные (ослабленные) полиовирусы. Хотя ОПВ безопасна и эффективна, в редких случаях она может мутировать и вновь приобретать нейровирулентность. В редких случаях это может привести к вакциноассоциированному паралитическому полиомиелиту (ВАПП) и циркулирующим полиовирусам вакцинного происхождения (цПВВП). Таким образом, использование тОПВ сопряжено с риском образования ВАПП и появления новых циркулирующих полиовирусов вакцинного происхождения типа 2 (цПВВП2), даже несмотря на то, что вирус дикого типа 2 был ликвидирован в сентябре 2015 года. По этой причине в апреле 2016 г. вакцина тОПВ была изъята из обращения во всем мире и заменена бивалентной пероральной полиомиелитной вакциной (бОПВ). Вспышки циркулирующего полиовируса вакцинного происхождения типа 2 (цПВВП2) произошли в шестнадцати странах после отмены ОПВ2. Использование запасов мОПВ2 для реагирования на эту ситуацию сопряжено с риском распространения новых цПВВП, и это явление уже наблюдалось во многих регионах после перехода. Инактивированная вакцина против полиомиелита (ИПВ) индуцирует лишь ограниченный иммунитет слизистой оболочки кишечника и не эффективна для прерывания передачи фекально-оральным путем в условиях плохой гигиены и санитарии. Таким образом, разработка новой оральной полиомиелитной вакцины с повышенной генетической стабильностью и меньшим риском реверсии к нейровирулентности по сравнению с текущими штаммами Sabin 2 является основным приоритетом глобальной программы ликвидации полиомиелита.

Пробелы в знаниях: Текущий план клинических исследований описывает исследования в рамках Фазы II разработки, в которых штаммы-кандидаты nOPV2 тестируются на взрослых, малышах и младенцах, которые ранее получали дозу(ы) ОПВ и/или ИПВ. Не проводилось никаких исследований с участием действительно ранее не получавших прививки от полиомиелита новорожденных, которые могли бы подтвердить клинические данные в пользу использования этих новых штаммов ОПВ.

Актуальность: Существующие полиомиелитные вакцины Сэбина типа 2 могут мутировать в патогенный вирус и становиться нейровирулентными, вызывая ВАПП и цПВВП. Таким образом, новые вакцины-кандидаты против вируса полиомиелита типа 2 являются срочной необходимостью, особенно во время вспышек. Штаммы нОПВ2 предназначены для использования в качестве более безопасной альтернативы вакцинам мОПВ2 при реагировании на вспышки. Данные предлагаемого результата исследования еще больше укрепят базу клинических данных для внедрения новых генетически стабильных штаммов ОПВ для снижения риска образования цПВВП и ВАПП. В ходе исследования будут получены данные о новых кандидатах ОПВ2 для использования до лицензирования в сценариях вспышек и, в конечном итоге, для полного лицензирования и предварительной квалификации ВОЗ.

Гипотеза: Вакцинация здоровых новорожденных новыми вакцинами-кандидатами против полиомиелита 2 типа (nOPV2) безопасна и может вызвать предположительно защитный иммунный ответ.

Цели:

Основные цели:

Безопасность:

• Оценить безопасность и переносимость после введения одной и двух доз вакцины-кандидата нОПВ2 1 с интервалом в 4 недели новорожденным, ранее не вакцинированным против полиовируса.

Иммуногенность:

• Оценить иммунный ответ (измеряемый по частоте сероконверсии) на вакцинацию после введения одной и двух доз вакцины-кандидата 1 nOPV2 с интервалом в 4 недели у новорожденных, ранее не вакцинированных против полиовируса.

Второстепенные цели:

Иммуногенность:

• Оценить уровень серопротекции, среднее геометрическое и медианные титры до вакцинации после одной дозы вакцины-кандидата 1 nOPV2 у новорожденных, ранее не вакцинированных против полиовируса.
• Для дальнейшей оценки уровня серопротекции, среднего геометрического и медианного титров до вакцинации после введения двух доз кандидата 1 нОПВ2 новорожденным, ранее не вакцинированным против полиовируса.

Вирусное выделение:

• Оценить скорость фекального выделения вируса (определяемую с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени) в фиксированные моменты времени после введения одной и двух доз вакцины-кандидата 1 нОПВ2 новорожденным.
• Оценить продолжительность фекального выделения вируса (определяемую с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени) в фиксированные моменты времени после введения одной и двух доз вакцины-кандидата 1 нОПВ2 новорожденным.
• Оценить степень фекального выделения вируса (количество выделения вируса нОПВ2, измеряемое как CCID50 на г стула) в фиксированные моменты времени после введения одной и двух доз вакцины-кандидата 1 нОПВ2 новорожденным.

Исследовательская цель:

• Оценить генетическую стабильность с помощью генетического анализа глубокого секвенирования и теста на нейровирулентность с помощью анализов NV трансгенных мышей из подгруппы образцов стула участников.

Методы:

Исследование представляет собой клиническое испытание фазы II, которое будет проводиться в сельской местности Бангладеш в Matlab. Общее число участников клинического испытания составляет 330 человек, из них 220 человек в группе-кандидате нОПВ2 1 и 110 человек в группе плацебо. Все участники будут рандомизированы (в блочной рандомизации переменной длины) в соотношении 2:1 для вакцины-кандидата nOPV2 C1 (2 капли) и группы плацебо (2 капли). Все подходящие здоровые новорожденные участники будут вакцинированы перорально при рождении и в возрасте 4 недель вакциной С1 (105,0 ± 0,5 CCID50, 2 капли) или плацебо (2 капли) от возраста с последующим введением фИПВ + бОПВ на 8-й неделе, бОПВ на 12-й неделе и фИПВ + бОПВ на 16-й неделе и другими вакцинами в соответствии с графиком РПИ в Бангладеш.

Для регистрации любой немедленной реакции участники будут наблюдаться в течение 30 минут после введения каждой дозы вакцины. Исследовательский персонал будет посещать дома участников ежедневно в течение 7 дней, чтобы собирать данные о системных нежелательных явлениях после вакцинации в рамках исследования с помощью электронных карт молочных продуктов. Нежелательные нежелательные явления, нежелательные явления, представляющие особый интерес, и серьезные нежелательные явления будут собираться в течение всего периода исследования посредством еженедельных посещений на дому. Матерям участника будет предоставлен номер телефона для связи с исследователем в случае любых неблагоприятных или серьезных нежелательных явлений.

Для измерения иммунного ответа вакцины-кандидата нОПВ 1 будут взяты три образца крови по 1 мл каждый: первый образец крови до введения вакцины в день введения первой дозы вакцины-кандидата нОПВ2/плацебо (при рождении), второй образец крови в За 4 недели до введения второй дозы вакцины-кандидата нОПВ2 1/плацебо, а третий образец крови будет взят за 8 недель до введения вакцины фИПВ + бОПВ.

Матерям зарегистрированных участников будет предложено собрать около 8 граммов (размером с большой палец взрослого человека) стула участников для оценки выделения вируса. В общей сложности будет собрано семь образцов стула: первый образец перед вакцинацией будет собран в день введения первой дозы вакцины-кандидата nOPV2 1/плацебо (при рождении), второй образец на 2-й неделе, третий образец на 4-й неделе перед второй дозой вакцина-кандидат nOPV2 1/плацебо, четвертый образец стула на 6-й неделе, пятый образец стула на 8-й неделе перед введением вакцины фИПВ + бОПВ, шестой образец стула на 10-й неделе и седьмой образец на 12-й неделе возраста для оценки выделения вируса.

Показатели/переменные результатов:

Безопасность

• Частота возникновения запрашиваемых системных НЯ в течение 7 дней после введения каждой дозы вакцины
• Частота нежелательных НЯ в течение всего периода исследования
• Частота серьезных НЯ и НЯС в течение всего периода исследования

Иммуногенность

• Скорость сероконверсии, измеренная с помощью анализа микронейтрализации (MN) для ОПВ типа 2
• Уровень серопротекции, измеренный как серопозитивность по MN для ОПВ типа 2
• Среднее геометрическое и медианные титры, измеренные MN для OPV типа 2

Вирусное выделение

• Скорость фекального выделения вируса с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени
• Продолжительность фекального выделения вируса по данным ОТ-ПЦР в реальном времени
• Степень выделения вируса с фекалиями (количество выделения вируса nOPV2, измеряемое как CCID50 на 1 г стула) в фиксированные моменты времени при соблюдении различных режимов дозирования.

Генетическая стабильность

• Анализ генетического глубокого секвенирования и тест на нейровирулентность с помощью анализов NV трансгенных мышей из подгруппы образцов стула участников.