Az új OPV2 vakcina klinikai vizsgálata

Terh: Az orális polio vakcina (OPV) legyengített (gyengített) poliovírusokat tartalmaz. Bár az OPV biztonságos és hatékony, ritka esetekben mutációt és neurovirulenciát okozhat. Ez ritka esetekben vakcinával összefüggő bénulásos gyermekbénulást (VAPP) és keringő vakcinából származó poliovírusokat (cVDPV) eredményezhet. A tOPV alkalmazása tehát azzal a kockázattal járt, hogy VAPP keletkezik, és új 2-es típusú keringő, vakcinából származó poliovírusok (cVDPV2) ültetnek be, jóllehet a vad 2-es típusú vírust 2015 szeptemberében kiirtották. Emiatt a tOPV-oltást 2016 áprilisában világszerte visszavonták, és áttért a bivalens orális poliovírus vakcinára (bOPV). A keringő vakcinából származó 2-es típusú poliovírus (cVDPV2) járvány kitörése tizenhat országban fordult elő az OPV2 cassációját követően. A felhalmozott mOPV2 használata a helyzetre való reagálásra új cVDPV-k elterjedését kockáztatja, és ezt a jelenséget már több földrajzi területen is megfigyelték a váltást követően. Az inaktivált polio vakcina (IPV) csak korlátozott bélnyálkahártya immunitást indukál, és nem hatékony a széklet-orális úton történő átvitel megszakításában rossz higiéniai és higiéniai körülmények között. Ezért a jelenlegi Sabin 2 törzsekhez képest megnövelt genetikai stabilitással és a neurovirulenciába való visszatérés alacsonyabb kockázatával rendelkező új orális polio vakcina kifejlesztése a globális gyermekbénulás felszámolási program fő prioritása.

Tudásbeli hiányosságok: A jelenlegi klinikai fejlesztési terv a II. fázisú fejlesztés során végzett tanulmányokat vázolja fel az nOPV2-jelölt törzsekkel, amelyeket olyan felnőtt, kisgyermek és csecsemő populációban tesztelnek, akik előzőleg kaptak OPV-t és/vagy IPV-t. Nem végeztek olyan vizsgálatot valóban naiv újszülötteken, akik nem kaptak előzetesen semmilyen polio-vakcinát, amely megerősítené a klinikai bizonyítékokat ezen új OPV-törzsek alkalmazása mellett.

Relevancia: A meglévő Sabin 2-es típusú poliovírus vakcinák patogén vírusokká mutálódhatnak, és neurovirulenssé válhatnak, VAPP-t és cVDVP-t okozva. Ezért az új, 2-es típusú poliovírus-jelölt vakcinákra sürgősen szükség van, különösen a járvány kitörése esetén. Az nOPV2 törzseket az mOPV2 vakcinák biztonságosabb alternatívájaként szánják a járványkitörésre adott válaszra. A javasolt vizsgálati eredményből származó adatok tovább erősítik a klinikai bizonyítékokat az új, genetikailag stabil OPV törzsek alkalmazásához, hogy csökkentsék a cVDPV és VAPP képződésének kockázatát. A tanulmány az új OPV2 jelöltekről fog adatokat generálni a járványkitörési forgatókönyvek engedélyezése előtti használatra, valamint az esetleges teljes engedélyezéshez és a WHO előminősítéshez.

Hipotézis: Az egészséges újszülöttek új 2-es típusú poliovírus-jelölt vakcinákkal (nOPV2) történő vakcinázása biztonságos, és feltételezhetően protektív immunválaszt válthat ki.

Célok:

Elsődleges célok:

Biztonság:

• A biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése nOPV2 vakcinajelöltek egy és két adagja után 1, 4 hetes időközzel beadott poliovírus vakcina még nem kapott újszülötteknél.

Immunogenitás:

• Az oltásra adott immunválasz értékelése (a szerokonverziós rátával mérve) az 1. nOPV2 vakcinajelölt egy és két adagja után, 4 hetes időközzel beadott poliovírus vakcina még nem kapott újszülötteknél.

Másodlagos célok:

Immunogenitás:

• A szeroprotekciós arány, a geometriai átlag és a vakcinázásig tartó medián titerek értékelése egy adag nOPV2 vakcinajelölt 1 után a poliovírus vakcinával még nem kapott újszülötteknél.
• A szeroprotekciós arány, a geometriai átlag és a vakcinázásig tartó medián titerek további értékelése két adag nOPV2-jelölt 1 után a poliovírus vakcinával még nem kapott újszülötteknél.

Vírusirtás:

• A bélsár vírusürítésének arányának felmérése (valós idejű RT-PCR-rel meghatározva) meghatározott időpontokban az 1. számú nOPV2 vakcina beadását követően újszülötteknél.
• A széklet vírusürítésének időtartamának felmérése (valós idejű RT-PCR-rel meghatározva) meghatározott időpontokban az 1. számú nOPV2 vakcina beadását követően újszülötteknél.
• A széklet vírusürítésének mértéke (a nOPV2 vírus irtásának mennyisége, CCID50 per gramm székletben mérve) meghatározott időpontokban az 1. számú nOPV2 vakcina beadását követően újszülötteknél.

Kutatási cél:

• A genetikai stabilitás értékelése genetikai mély szekvenálási vizsgálattal és neurovirulencia teszttel, transzgenikus egerek NV tesztekkel a résztvevők székletmintáiból.

Mód:

A tanulmány egy II. fázisú klinikai vizsgálat, amelyet Banglades vidéki részén, a Matlabban hajtanak végre. A klinikai vizsgálat teljes felvételi célja 330 fő, ebből 220 az nOPV2 jelölt 1 karon és 110 a placebo karon. Minden résztvevőt véletlenszerűen (változó hosszúságú blokk randomizálásban) 2:1 arányban a C1 nOPV2 vakcinajelölthez (2 csepp) és a placebo csoporthoz (2 csepp) osztanak. Minden jogosult egészséges újszülött résztvevő szájon át oltást kap születéskor és 4 hetes korukban C1-gyel (105,0±). 0,5 CCID50, 2 csepp) vagy placebo (2 csepp), majd fIPV + bOPV a 8. héten, bOPV a 12. héten és fIPV + bOPV a 16. héten, és egyéb vakcinák az EPI ütemezése szerint Bangladesben.

Az azonnali reakciók rögzítése érdekében a résztvevőket 30 percig megfigyeljük minden egyes vakcinázási adag után. A vizsgálati személyzet 7 napon keresztül naponta felkeresi a résztvevők otthonát, hogy a vizsgálati vakcinázást követően elektronikus tejkártya segítségével összegyűjtse a szisztémás kért nemkívánatos eseményeket. A kéretlen nemkívánatos eseményeket, a különleges érdeklődésre számot tartó nemkívánatos eseményeket és a súlyos nemkívánatos eseményeket a teljes vizsgálati időszak alatt heti otthoni látogatással gyűjtik. A résztvevő anyja kap egy telefonszámot, amelyen keresztül bármilyen nemkívánatos vagy súlyos nemkívánatos esemény esetén kapcsolatba léphetnek a vizsgálóval.

Három, egyenként 1 ml-es vérmintát veszünk az 1. nOPV vakcinajelölt immunválaszának mérésére: az első vakcinázás előtti vérminta az 1. nOPV2 vakcinajelölt első adagjának napján /placebo (születéskor), a második vérminta 4 héttel a második adag nOPV2 vakcina jelölt 1/placebo előtt, a harmadik vérmintát pedig 8 héttel a fIPV + bOPV vakcina beadása előtt veszik.

A beiratkozott résztvevők édesanyjainak körülbelül 8 gramm (kb. egy felnőtt hüvelykujj nagyságú) székletet kell gyűjteniük a résztvevőktől, hogy felmérjék a vírusürítést. Összesen hét székletmintát vesznek: az első vakcinázás előtti mintát az első nOPV2 vakcinajelölt 1/placebo (születéskor), a második minta a 2. héten, a harmadik minta a 4. héten a második adag előtt. nOPV2 vakcinajelölt 1/placebo, negyedik székletminta a 6. héten, ötödik székletminta a 8. héten a fIPV + bOPV vakcina beadása előtt, hatodik székletminta a 10. héten és hetedik minta a 12. héten a vírusürítés értékelésére.

Eredménymutatók/változók:

Biztonság

• A kért szisztémás nemkívánatos események előfordulási aránya 7 napon belül minden vakcina adag után
• A kéretlen mellékhatások előfordulási aránya a teljes vizsgálati időszak alatt
• A súlyos mellékhatások és AESI-k előfordulási aránya a teljes vizsgálati időszak alatt

Immunogenitás

• A 2-es típusú OPV mikroneutralizációs vizsgálatával (MN) mért szerokonverziós arány
• A szeroprotekciós arány szeropozitivitásként mérve MN-vel a 2-es típusú OPV esetében
• Geometriai átlag és medián titerek MN-vel mérve a 2. típusú OPV esetében

Vírusirtás

• A széklet vírusürítésének aránya valós idejű RT-PCR segítségével
• A széklet vírusürítésének időtartama valós idejű RT-PCR segítségével
• A széklet vírusürítésének mértéke (a nOPV2 vírus irtásának mennyisége, CCID50 per gramm székletben mérve) meghatározott időpontokban, eltérő adagolási rend szerint.

Genetikai stabilitás

• Genetikai mély szekvenálási vizsgálat és neurovirulencia teszt transzgenikus egerek NV tesztjein keresztül a résztvevők székletmintáinak egy részéből.