Klinisk prövning av nytt OPV2-vaccin

Belastning: Oralt poliovaccin (OPV) innehåller försvagade (försvagade) poliovirus. Även om OPV är säkert och effektivt kan det mutera och återfå neurovirulens i sällsynta fall. Detta kan resultera i vaccinassocierad paralytisk polio (VAPP) och cirkulerande vaccinhärledda poliovirus (cVDPVs) i sällsynta fall. Användning av tOPV hade därför risken att generera VAPP och så nya typ 2 cirkulerande vaccin-härledda poliovirus (cVDPV2), även om vildtyp 2-viruset utrotades i september 2015. Av denna anledning drogs tOPV-vaccinet tillbaka globalt i april 2016 och byttes till det bivalenta orala poliovirusvaccinet (bOPV). Cirkulerande vaccin-härledda typ-2 poliovirus (cVDPV2) utbrott har inträffat i sexton länder efter kassation av OPV2. Att använda lagrad mOPV2 för att svara på denna situation riskerar att sprida nya cVDPV:er och detta fenomen har redan observerats i flera geografiska områden efter bytet. Inaktiverat poliovaccin (IPV) inducerar endast begränsad tarmslemhinneimmunitet och är inte effektivt för att avbryta fekal-oral överföring i miljöer med dålig hygien och sanitet. Därför är utveckling av nya orala poliovaccin/er med förbättrad genetisk stabilitet och lägre risk för återgång till neurovirulens jämfört med nuvarande Sabin 2-stammar en stor prioritet i det globala polioutrotningsprogrammet.

Kunskapslucka: Den aktuella kliniska utvecklingsplanen beskriver studier genom fas II-utveckling med nOPV2-kandidatstammarna som testas i populationer av vuxna, småbarn och spädbarn som har fått tidigare doser/doser av OPV och/eller IPV. Ingen studie har utförts på verkligt naiva nyfödda utan föregående mottagande av några poliovacciner för att stärka de kliniska bevisen för att använda dessa nya OPV-stammar.

Relevans: Befintliga Sabin typ 2 poliovirusvacciner kan mutera till patogena virus och bli neurovirulenta, vilket orsakar VAPP och cVDVP. Så nya typ 2 polioviruskandidatvacciner är ett akut behov, särskilt för utbrottssituationer. nOPV2-stammarna är avsedda att användas som säkrare alternativ till mOPV2-vacciner för utbrottssvar. Data från detta föreslagna studieresultat kommer att ytterligare stärka den kliniska evidensbasen för att distribuera nya, genetiskt stabila OPV-stammar för att minska risken för att generera cVDPV och VAPP. Studien kommer att generera data om nya OPV2-kandidater för användning före licensiering i utbrottsscenarier och för eventuell fullständig licensiering och WHO-förkvalificering.

Hypotes: Vaccination av friska nyfödda med nya typ 2 polioviruskandidatvacciner (nOPV2) är säkert och kan inducera ett förmodat skyddande immunsvar.

Mål:

Primära mål:

Säkerhet:

• Att utvärdera säkerhet och tolerabilitet efter en och två doser av nOPV2-vaccinkandidater 1, givet med 4 veckors mellanrum hos poliovirusvaccinnaiva nyfödda.

Immunogenicitet:

• Att utvärdera immunsvaret (mätt med serokonversionshastighet) på vaccination efter en och två doser av nOPV2-vaccinkandidat 1, givet med 4 veckors mellanrum hos poliovirusvaccinnaiva nyfödda.

Sekundära mål:

Immunogenicitet:

• För att utvärdera seroskyddshastighet, geometriskt medelvärde och mediantiter till vaccination efter en dos av nOPV2-vaccinkandidat 1 hos poliovirusvaccinnaiva nyfödda.
• För att ytterligare utvärdera seroskyddshastighet, geometriskt medelvärde och mediantiter till vaccination efter två doser av nOPV2-kandidat 1 hos poliovirusvaccinnaiva nyfödda.

Viral utsöndring:

• Att bedöma hastigheten för fekal virusutsöndring (som bestäms av realtids-RT-PCR) vid fasta tidpunkter efter en och två doser av nOPV2-vaccinkandidat 1 hos nyfödda.
• Att bedöma varaktigheten av fekal virusutsöndring (som bestäms av realtids-RT-PCR) vid fasta tidpunkter efter en och två doser av nOPV2-vaccinkandidat 1 hos nyfödda.
• Att bedöma omfattningen av fekal virusutsöndring (mängden nOPV2-virusutsöndring, mätt som CCID50 per g avföring) vid bestämda tidpunkter efter en och två doser av nOPV2-vaccinkandidat 1 hos nyfödda.

Undersökande mål:

• Att bedöma genetisk stabilitet genom genetisk djupsekvensanalys och neurovirulenstest genom transgena möss NV-analyser från en undergrupp av deltagarnas avföringsprover.

Metoder:

Studien är en klinisk fas II-studie som kommer att genomföras på landsbygden i Bangladesh vid Matlab. Det totala inskrivningsmålet för den kliniska prövningen är 330, med 220 i nOPV2-kandidat 1-arm och 110 i placebo-arm. Alla deltagare kommer att randomiseras (i blockrandomisering av variabel längd) 2:1-förhållande till nOPV2-vaccinkandidat C1 (2 droppar) och placebogrupp (2 droppar). Alla berättigade friska nyfödda deltagare kommer att vaccineras oralt vid födseln och vid 4 veckors ålder med C1 (105,0±) 0,5 CCID50, 2 droppar) eller placebo (2 droppar) av ålder följt av fIPV + bOPV vid vecka 8, bOPV vid vecka 12 och fIPV + bOPV vid vecka 16 och andra vacciner enligt EPI-schemat i Bangladesh.

För att registrera eventuella omedelbara reaktioner kommer deltagarna att observeras i 30 minuter efter varje vaccinationsdos. Studiepersonal kommer att besöka deltagarnas hem dagligen i 7 dagar för att samla in systemiska efterfrågade biverkningar efter studievaccination med hjälp av elektroniska mejerikort. Oönskade biverkningar, biverkningar av särskilt intresse och allvarliga biverkningar kommer att samlas in under hela studieperioden genom hembesök varje vecka. Mödrar till deltagaren kommer att få ett telefonnummer för att kommunicera med utredaren för eventuella negativa eller allvarliga händelser.

Tre blodprov på vardera 1 ml kommer att samlas in för att mäta immunsvaret för nOPV-vaccinkandidat 1: det första blodprovet före vaccinationen på dagen för första dosen nOPV2-vaccinkandidat 1/placebo (vid födseln), andra blodprovet kl. 4 veckor före andra dosen kommer nOPV2-vaccinkandidat 1/placebo och det tredje blodprovet att tas 8 veckor innan fIPV + bOPV-vaccin ges.

Mödrar till inskrivna deltagare kommer att uppmanas att samla in cirka 8 gram (ungefär storleken på en vuxen tumme) avföring från deltagarna för att bedöma virusutsöndringar. Totalt sju avföringsprover kommer att samlas in: det första provet före vaccination kommer att samlas in på dagen för första dosen nOPV2-vaccinkandidat 1/placebo (vid födseln), andra provet vecka 2, tredje provet vecka 4 före andra dosen nOPV2-vaccinkandidat 1/placebo, fjärde avföringsprov vid vecka 6, femte avföring vid vecka 8 innan fIPV + bOPV-vaccin ges, sjätte avföringsprov vid vecka 10 och sjunde prov vid vecka 12 för att bedöma virusutsöndring.

Resultatmått/variabler:

Säkerhet

• Incidensfrekvens av efterfrågade systemiska biverkningar inom 7 dagar efter varje dos av vaccin
• Incidensfrekvens av oönskade biverkningar under hela studieperioden
• Incidensfrekvens av allvarliga AE och AESI under hela studieperioden

Immunogenicitet

• Serokonverteringshastighet mätt med mikroneutraliseringsanalys (MN) för OPV typ 2
• Seroskyddshastighet mätt som seropositivitet av MN för OPV typ 2
• Geometriska medelvärden och mediantiter mätt med MN för OPV typ 2

Viral utsöndring

• Hastighet av fekal virusutsöndring genom RT-PCR i realtid
• Varaktighet av fekal virusutsöndring genom RT-PCR i realtid
• Omfattningen av fekal virusutsöndring (mängden nOPV2-virusutsöndring, mätt som CCID50 per g avföring) vid bestämda tidpunkter efter ett annat dosschema.

Genetisk stabilitet

• Genetisk djupsekvensanalys och neurovirulenstest genom transgena möss NV-analyser från en undergrupp av deltagarnas avföringsprov.