Klinisk utprøving av ny OPV2-vaksine

Byrde: Oral poliovaksine (OPV) inneholder svekkede (svekkede) poliovirus. Selv om OPV er trygt og effektivt, kan det mutere og gjenopprette nevrovirulens i sjeldne tilfeller. Dette kan resultere i vaksineassosiert paralytisk polio (VAPP) og sirkulerende vaksineavledede poliovirus (cVDPVs) i sjeldne tilfeller. Bruk av tOPV hadde derfor en risiko for å generere VAPP og så nye type 2 sirkulerende vaksineavledede poliovirus (cVDPV2), selv om villtype 2-viruset ble utryddet i september 2015. Av denne grunn ble tOPV-vaksine trukket tilbake globalt i april 2016 og byttet til den bivalente orale poliovirusvaksinen (bOPV). Sirkulerende vaksineavledede type-2 poliovirus (cVDPV2) utbrudd har forekommet i seksten land etter kassasjon av OPV2. Bruk av lagret mOPV2 for å svare på denne situasjonen risikerer å spre nye cVDPV-er, og dette fenomenet har allerede blitt observert i flere geografier etter byttet. Inaktivert poliovaksine (IPV) induserer bare begrenset tarmslimhinneimmunitet og er ikke effektiv til å avbryte overføring av fekal-oral rute i omgivelser med dårlig hygiene og sanitærforhold. Derfor er utvikling av nye orale poliovaksiner med forbedret genetisk stabilitet og lavere risiko for tilbakevending til nevrovirulens sammenlignet med nåværende Sabin 2-stammer en hovedprioritet i det globale polioutryddelsesprogrammet.

Kunnskapsgap: Den nåværende kliniske utviklingsplanen skisserer studier gjennom fase II-utvikling med nOPV2-kandidatstammene som testes i voksne, småbarn og spedbarnspopulasjoner som har mottatt tidligere doser av OPV og/eller IPV. Ingen studier har blitt utført på virkelig naive nyfødte uten tidligere mottak av poliovaksiner for å styrke det kliniske beviset for å bruke disse nye OPV-stammene.

Relevans: Eksisterende Sabin type 2 poliovirusvaksiner kan mutere til patogent virus og bli nevrovirulente, og forårsake VAPP og cVDVP. Så nye type 2 polioviruskandidatvaksiner er et presserende behov spesielt for utbruddssituasjoner. nOPV2-stammene er ment for bruk som sikrere alternativer til mOPV2-vaksiner for utbruddsrespons. Data fra dette foreslåtte studieresultatet vil ytterligere styrke det kliniske bevisgrunnlaget for å distribuere nye, genetisk stabile OPV-stammer for å redusere risikoen for å generere cVDPV og VAPP. Studien vil generere data om nye OPV2-kandidater for bruk før lisensiering i utbruddsscenarier og for eventuell full lisens og WHO-prekvalifisering.

Hypotese: Vaksinering av friske nyfødte med nye type 2 polioviruskandidatvaksiner (nOPV2) er trygt og kan indusere en antatt beskyttende immunrespons.

Mål:

Primære mål:

Sikkerhet:

• For å evaluere sikkerheten og toleransen etter én og to doser av nOPV2-vaksinkandidater 1, gitt med 4 ukers mellomrom hos poliovirusvaksine-naive nyfødte.

Immunogenisitet:

• For å evaluere immunresponsen (målt ved serokonversjonsrate) på vaksinasjon etter én og to doser av nOPV2-vaksinkandidat 1, gitt med 4 ukers mellomrom hos poliovirusvaksine-naive nyfødte.

Sekundære mål:

Immunogenisitet:

• For å evaluere serobeskyttelsesrate, geometrisk gjennomsnitt og mediantiter til vaksinasjon etter én dose nOPV2-vaksinekandidat 1 hos poliovirusvaksine-naive nyfødte.
• For ytterligere å evaluere serobeskyttelseshastigheten, geometrisk gjennomsnitt og mediantitre til vaksinasjon etter to doser av nOPV2-kandidat 1 hos poliovirusvaksine-naive nyfødte.

Viral utskillelse:

• For å vurdere frekvensen av fekal virusutskillelse (som bestemt ved sanntids RT-PCR) på faste tidspunkter etter én og to doser av nOPV2-vaksinekandidat 1 hos nyfødte.
• For å vurdere varigheten av fekal virusutskillelse (som bestemt ved sanntids RT-PCR) på faste tidspunkter etter én og to doser av nOPV2-vaksinekandidat 1 hos nyfødte.
• For å vurdere omfanget av fekal virusutskillelse (mengden av nOPV2-virusutskillelse, målt som CCID50 per g avføring) på faste tidspunkter etter én og to doser av nOPV2-vaksinekandidat 1 hos nyfødte.

Utforskende mål:

• For å vurdere genetisk stabilitet gjennom genetisk dypsekvenseringsanalyse og nevrovirulenstest gjennom transgene mus NV-analyser fra en undergruppe av deltakernes avføringsprøver.

Metoder:

Studien er en fase II klinisk studie som vil bli utført i landlige Bangladesh ved Matlab. Det totale påmeldingsmålet for den kliniske studien er 330 , med 220 i nOPV2-kandidat 1-arm og 110 i placebo-arm. Alle deltakerne vil bli randomisert (i blokkrandomisering av variabel lengde) 2:1-forhold til nOPV2-vaksinkandidat C1(2 dråper) og placebogruppe (2 dråper). Alle kvalifiserte friske nyfødte deltakere vil bli vaksinert oralt ved fødsel og ved 4 ukers alder med C1 (105,0±) 0,5 CCID50, 2 dråper) eller placebo (2 dråper) av alder etterfulgt av fIPV + bOPV ved uke 8, bOPV ved uke 12 og fIPV + bOPV ved uke 16 og andre vaksiner i henhold til EPI-skjema i Bangladesh.

For å registrere eventuelle umiddelbare reaksjoner vil deltakerne bli observert i 30 minutter etter hver vaksinasjonsdose. Studiepersonell vil besøke deltakernes hjem daglig i 7 dager for å samle inn systemiske etterspurte bivirkninger etter studievaksinasjon ved bruk av elektroniske melkekort. Uønskede uønskede hendelser, uønskede hendelser av spesiell interesse og alvorlige uønskede hendelser vil bli samlet gjennom hele studieperioden ved ukentlig hjemmebesøk. Mødre til deltakeren vil få et telefonnummer for å kommunisere med etterforskeren for eventuelle uønskede eller alvorlige uønskede hendelser.

Tre blodprøver hver på 1 ml, vil bli samlet inn for å måle immunresponsen til nOPV-vaksinekandidat 1: den første blodprøven før vaksine på dagen for første dose nOPV2-vaksinekandidat 1 /placebo (ved fødsel), andre blodprøve kl. 4 uker før andre dose vil nOPV2-vaksinekandidat 1/placebo og den tredje blodprøven bli tatt 8 uker før fIPV + bOPV-vaksine gis.

Mødre til påmeldte deltakere vil bli bedt om å samle inn omtrent 8 gram (omtrent på størrelse med en voksen tommel) avføring fra deltakerne for å vurdere virusutskillelse. Totalt syv avføringsprøver vil bli samlet inn: den første prøven før vaksine vil bli tatt på dagen for første dose nOPV2 vaksinekandidat 1/placebo (ved fødsel), andre prøve ved uke 2, tredje prøve ved uke 4 før andre dose nOPV2-vaksinekandidat 1/placebo, fjerde avføringsprøve ved uke 6, femte avføring ved uke 8 før fIPV + bOPV-vaksine gis, sjette avføringsprøve ved uke 10 og syvende prøve ved uke 12 for å vurdere virusutskillelse.

Resultatmål/variabler:

Sikkerhet

• Forekomstrate av etterspurte systemiske bivirkninger innen 7 dager etter hver dose vaksine
• Forekomstrate av uønskede bivirkninger under hele studieperioden
• Forekomstrate av alvorlige AE og AESI i hele studieperioden

Immunogenisitet

• Serokonverteringshastighet målt ved mikronøytraliseringsanalyse (MN) for OPV Type 2
• Serobeskyttelsesrate målt som seropositivitet av MN for OPV Type 2
• Geometrisk gjennomsnitt og mediantitere målt ved MN for OPV Type 2

Viral Shedding

• Hastighet av fekal virusutskillelse ved sanntids RT-PCR
• Varighet av fekal virusutskillelse ved sanntids RT-PCR
• Omfang av fekal virusutskillelse (mengden av nOPV2-virusutskillelse, målt som CCID50 per g avføring) på faste tidspunkter etter forskjellig doseplan.

Genetisk stabilitet

• Genetisk dypsekvenseringsanalyse og nevrovirulenstest gjennom transgene mus NV-analyser fra en undergruppe av deltakernes avføringsprøver.