Sperimentazione clinica del nuovo vaccino OPV2

Onere: il vaccino antipolio orale (OPV) contiene poliovirus attenuati (indeboliti). Sebbene l'OPV sia sicuro ed efficace, può mutare e riacquistare la neurovirulenza in rare circostanze. Ciò può provocare in rare occasioni la poliomielite paralitica associata al vaccino (VAPP) e la circolazione di poliovirus derivati ​​dal vaccino (cVDPV). L'uso di tOPV, quindi, ha avuto il rischio di generare VAPP e seminare nuovi poliovirus circolanti derivati ​​da vaccino di tipo 2 (cVDPV2), anche se il virus di tipo 2 selvaggio è stato eradicato nel settembre 2015. Per questo motivo il vaccino tOPV è stato ritirato a livello globale nell'aprile 2016 ed è passato al vaccino antipolio orale bivalente (bOPV). Focolai circolanti di poliovirus di tipo 2 derivato da vaccino (cVDPV2) si sono verificati in sedici paesi dopo la cassazione dell'OPV2. L'utilizzo di mOPV2 accumulato per rispondere a questa situazione rischia di propagare nuovi cVDPV e questo fenomeno è già stato osservato in più aree geografiche dopo il passaggio. Il vaccino antipolio inattivato (IPV) induce solo un'immunità limitata della mucosa intestinale e non è efficace per interrompere la trasmissione per via fecale-orale in ambienti con scarsa igiene e igiene. Pertanto, lo sviluppo di nuovi vaccini antipolio orali con maggiore stabilità genetica e minor rischio di reversione alla neurovirulenza rispetto agli attuali ceppi Sabin 2 è una delle principali priorità del programma globale di eradicazione della polio.

Lacuna di conoscenza: l'attuale piano di sviluppo clinico delinea gli studi attraverso lo sviluppo di Fase II con i ceppi candidati nOPV2 testati in popolazioni di adulti, bambini piccoli e neonati che hanno ricevuto precedenti dosi di OPV e/o IPV. Nessuno studio è stato condotto su neonati veramente naive senza aver ricevuto in precedenza alcun vaccino antipolio per rafforzare le prove cliniche a favore dell'utilizzo di questi nuovi ceppi di OPV.

Rilevanza: i vaccini contro il virus della poliomielite Sabin di tipo 2 esistenti possono mutare in virus patogeni e diventare neurovirulenti, causando VAPP e cVDVP. Quindi i nuovi vaccini candidati al virus della poliomielite di tipo 2 sono un bisogno urgente soprattutto per le situazioni di epidemia. I ceppi nOPV2 sono destinati all'uso come alternative più sicure ai vaccini mOPV2 per la risposta alle epidemie. I dati del risultato di questo studio proposto rafforzeranno ulteriormente la base di prove cliniche per distribuire nuovi ceppi di OPV geneticamente stabili per ridurre il rischio di generare cVDPV e VAPP. Lo studio genererà dati su nuovi candidati OPV2 per l'uso pre-licenza in scenari di epidemia e per l'eventuale piena licenza e prequalificazione dell'OMS.

Ipotesi: vaccinare neonati sani con nuovi vaccini candidati al virus della poliomielite di tipo 2 (nOPV2) è sicuro e può indurre una presunta risposta immunitaria protettiva.

Obiettivi:

Obiettivi primari:

Sicurezza:

• Valutare la sicurezza e la tollerabilità dopo una e due dosi di candidati al vaccino nOPV2 1, somministrate a distanza di 4 settimane l'una dall'altra in neonati naïve al vaccino antipolio.

Immunogenicità:

• Valutare la risposta immunitaria (misurata dal tasso di sieroconversione) alla vaccinazione dopo una e due dosi del vaccino nOPV2 candidato 1, somministrato a distanza di 4 settimane in neonati naïve al vaccino antipolio.

Obiettivi secondari:

Immunogenicità:

• Valutare il tasso di sieroprotezione, la media geometrica e i titoli mediani alla vaccinazione dopo una dose del vaccino nOPV2 candidato 1 nei neonati naïve al vaccino antipolio.
• Per valutare ulteriormente il tasso di sieroprotezione, la media geometrica e i titoli mediani alla vaccinazione dopo due dosi di nOPV2 candidato 1 nei neonati naïve al vaccino antipolio.

Diffusione virale:

• Per valutare il tasso di diffusione virale fecale (come determinato dalla RT-PCR in tempo reale) in punti temporali fissi dopo una e due dosi del candidato vaccino nOPV2 1 nei neonati.
• Per valutare la durata della diffusione virale fecale (come determinato dalla RT-PCR in tempo reale) in punti temporali fissi dopo una e due dosi del candidato al vaccino nOPV2 1 nei neonati.
• Valutare l'entità della diffusione virale fecale (la quantità di diffusione del virus nOPV2, misurata come CCID50 per g di feci) a intervalli di tempo fissi dopo una e due dosi del candidato vaccino nOPV2 1 nei neonati.

Obiettivo esplorativo:

• Valutare la stabilità genetica attraverso analisi di sequenziamento genetico profondo e test di neurovirulenza attraverso analisi NV di topi transgenici da un sottogruppo di campioni di feci dei partecipanti.

Metodi:

Lo studio è una sperimentazione clinica di fase II che sarà condotta nelle zone rurali del Bangladesh presso Matlab. L'obiettivo di arruolamento totale per la sperimentazione clinica è di 330, di cui 220 nel braccio nOPV2 candidato 1 e 110 nel braccio placebo. Tutti i partecipanti saranno randomizzati (in una randomizzazione a blocchi di lunghezza variabile) in rapporto 2:1 al candidato vaccino nOPV2 C1 (2 gocce) e al gruppo placebo (2 gocce). Tutti i partecipanti neonati sani idonei saranno vaccinati per via orale alla nascita e a 4 settimane di età con C1 (105,0 ± 0,5 CCID50, 2 gocce) o placebo (2 gocce) di età seguito da fIPV + bOPV alla settimana 8, bOPV alla settimana 12 e fIPV + bOPV alla settimana 16 e altri vaccini secondo il programma EPI in Bangladesh.

Per registrare qualsiasi reazione immediata i partecipanti saranno osservati per 30 minuti dopo ogni dose di vaccinazione. Il personale dello studio visiterà le case dei partecipanti ogni giorno per 7 giorni per raccogliere eventi avversi sollecitati sistemici dopo lo studio vaccinazione utilizzando carte casearie elettroniche. Eventi avversi non richiesti, eventi avversi di particolare interesse ed eventi avversi gravi saranno raccolti durante l'intero periodo di studio tramite visita domiciliare settimanale. Alle madri del partecipante verrà fornito un numero di telefono per comunicare con lo sperimentatore per eventuali eventi avversi avversi o gravi.

Saranno raccolti tre campioni di sangue da 1 ml ciascuno per misurare la risposta immunitaria del candidato al vaccino nOPV 1: il primo campione di sangue pre-vaccino il giorno della prima dose del candidato al vaccino nOPV2 1 /placebo (alla nascita), il secondo campione di sangue a 4 settimane prima della seconda dose del vaccino nOPV2 candidato 1 /placebo e il terzo campione di sangue verrà raccolto a 8 settimane prima della somministrazione del vaccino fIPV + bOPV.

Alle madri dei partecipanti iscritti verrà richiesto di raccogliere circa 8 grammi (circa le dimensioni di un pollice adulto) di feci dai partecipanti per valutare la diffusione virale. Verranno raccolti un totale di sette campioni di feci: il primo campione pre-vaccino verrà raccolto il giorno della prima dose candidato al vaccino nOPV2 1/placebo (alla nascita), il secondo campione alla settimana 2, il terzo campione alla settimana 4 prima della seconda dose Candidato al vaccino nOPV2 1 /placebo, quarto campione di feci alla settimana 6, quinto campione di feci alla settimana 8 prima di somministrare il vaccino fIPV + bOPV, sesto campione di feci alla settimana 10 e settimo campione alla settimana 12 di età per valutare la diffusione virale.

Misure/variabili di risultato:

Sicurezza

• Tasso di incidenza di eventi avversi sistemici sollecitati entro 7 giorni dopo ciascuna dose di vaccino
• Tasso di incidenza di eventi avversi non richiesti durante l'intero periodo di studio
• Tasso di incidenza di eventi avversi gravi e AESI durante l'intero periodo di studio

Immunogenicità

• Tasso di sieroconversione misurato mediante test di microneutralizzazione (MN) per OPV di tipo 2
• Tasso di sieroprotezione misurato come sieropositività da MN per OPV di tipo 2
• Media geometrica e titoli mediani misurati da MN per OPV di tipo 2

Diffusione virale

• Tasso di diffusione virale fecale mediante RT-PCR in tempo reale
• Durata della diffusione virale fecale mediante RT-PCR in tempo reale
• Estensione della diffusione virale fecale (la quantità di diffusione del virus nOPV2, misurata come CCID50 per g di feci) a intervalli di tempo prefissati seguendo un programma di dosaggio diverso.

Stabilità genetica

• Saggio di sequenziamento genetico profondo e test di neurovirulenza attraverso saggi NV di topi transgenici da un sottogruppo di campioni di feci dei partecipanti.