Klinische Studie zum neuartigen OPV2-Impfstoff

Belastung: Oraler Polio-Impfstoff (OPV) enthält abgeschwächte (abgeschwächte) Polioviren. Obwohl OPV sicher und wirksam ist, kann es in seltenen Fällen mutieren und Neurovirulenz wiedererlangen. Dies kann in seltenen Fällen zu impfstoffassoziierter paralytischer Polio (VAPP) und zirkulierenden impfstoffabgeleiteten Polioviren (cVDPVs) führen. Die Verwendung von tOPV birgt daher das Risiko, VAPP zu erzeugen und neue zirkulierende Impfstoff-abgeleitete Polioviren vom Typ 2 (cVDPV2) auszusäen, obwohl das Wildtyp-2-Virus im September 2015 ausgerottet wurde. Aus diesem Grund wurde der tOPV-Impfstoff im April 2016 weltweit zurückgezogen und auf den bivalenten oralen Poliovirus-Impfstoff (bOPV) umgestellt. Ausbrüche des zirkulierenden, vom Impfstoff stammenden Typ-2-Poliovirus (cVDPV2) sind in sechzehn Ländern nach der Kassation von OPV2 aufgetreten. Die Verwendung von gelagertem mOPV2 zur Reaktion auf diese Situation birgt die Gefahr, dass neue cVDPVs verbreitet werden, und dieses Phänomen wurde bereits in mehreren Regionen nach der Umstellung beobachtet. Der inaktivierte Polio-Impfstoff (IPV) induziert nur eine begrenzte Immunität der Darmschleimhaut und ist nicht wirksam, um die Übertragung auf dem fäkal-oralen Weg in Umgebungen mit schlechter Hygiene und sanitären Einrichtungen zu unterbrechen. Daher ist die Entwicklung neuartiger oraler Polio-Impfstoffe mit verbesserter genetischer Stabilität und geringerem Risiko einer Reversion zur Neurovirulenz im Vergleich zu aktuellen Sabin-2-Stämmen eine der Hauptprioritäten des globalen Polio-Eradikationsprogramms.

Wissenslücke: Der aktuelle klinische Entwicklungsplan skizziert Studien bis hin zur Phase-II-Entwicklung mit den nOPV2-Kandidatenstämmen, die bei Erwachsenen, Kleinkindern und Säuglingen getestet werden, die zuvor eine/n Dosis/en von OPV und/oder IPV erhalten haben. Es wurde keine Studie an wirklich naiven Neugeborenen ohne vorherige Einnahme von Polio-Impfstoffen durchgeführt, um die klinischen Beweise zugunsten der Verwendung dieser neuen OPV-Stämme zu untermauern.

Relevanz: Vorhandene Sabin-Typ-2-Poliovirus-Impfstoffe können zu pathogenen Viren mutieren und neurovirulent werden, was VAPP und cVDVP verursacht. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Poliovirus-Impfstoffkandidaten vom Typ 2, insbesondere in Ausbruchssituationen. Die nOPV2-Stämme sind als sicherere Alternativen zu mOPV2-Impfstoffen zur Reaktion auf Ausbrüche vorgesehen. Daten aus diesem vorgeschlagenen Studienergebnis werden die klinische Evidenzbasis weiter stärken, um neue, genetisch stabile OPV-Stämme einzusetzen, um das Risiko der Erzeugung von cVDPV und VAPP zu verringern. Die Studie wird Daten zu neuartigen OPV2-Kandidaten für den Einsatz vor der Zulassung in Ausbruchsszenarien und für eine eventuelle vollständige Zulassung und WHO-Vorqualifizierung generieren.

Hypothese: Die Impfung gesunder Neugeborener mit neuartigen Typ-2-Poliovirus-Kandidatenimpfstoffen (nOPV2) ist sicher und kann eine mutmaßlich schützende Immunantwort auslösen.

Ziele:

Hauptziele:

Sicherheit:

• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit nach einer und zwei Dosen von nOPV2-Impfstoffkandidaten 1, verabreicht im Abstand von 4 Wochen bei Poliovirus-Impfstoff-naiven Neugeborenen.

Immunogenität:

• Bewertung der Immunantwort (gemessen anhand der Serokonversionsrate) auf die Impfung nach einer und zwei Dosen des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1, die bei Poliovirus-Impfstoff-naiven Neugeborenen im Abstand von 4 Wochen verabreicht wurden.

Sekundäre Ziele:

Immunogenität:

• Bewertung der Seroprotektionsrate, des geometrischen Mittelwerts und der mittleren Titer bis zur Impfung nach einer Dosis des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1 bei Poliovirus-Impfstoff-naiven Neugeborenen.
• Um die Seroprotektionsrate, den geometrischen Mittelwert und die mittleren Titer bis zur Impfung nach zwei Dosen des nOPV2-Kandidaten 1 bei Poliovirus-Impfstoff-naiven Neugeborenen weiter zu bewerten.

Virusausscheidung:

• Bestimmung der Rate der fäkalen Virusausscheidung (bestimmt durch Echtzeit-RT-PCR) zu festgelegten Zeitpunkten nach einer und zwei Dosen des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1 bei Neugeborenen.
• Bestimmung der Dauer der fäkalen Virusausscheidung (bestimmt durch Echtzeit-RT-PCR) zu festgelegten Zeitpunkten nach einer und zwei Dosen des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1 bei Neugeborenen.
• Bestimmung des Ausmaßes der fäkalen Virusausscheidung (die Menge der nOPV2-Virusausscheidung, gemessen als CCID50 pro g Stuhl) zu festgelegten Zeitpunkten nach einer und zwei Dosen des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1 bei Neugeborenen.

Erkundungsziel:

• Bewertung der genetischen Stabilität durch einen genetischen Deep-Sequencing-Assay und einen Neurovirulenztest durch transgene Maus-NV-Assays aus einer Untergruppe von Stuhlproben der Teilnehmer.

Methoden:

Die Studie ist eine klinische Studie der Phase II, die im ländlichen Bangladesch bei Matlab durchgeführt wird. Das Gesamtrekrutierungsziel für die klinische Studie beträgt 330, davon 220 im nOPV2-Kandidaten-1-Arm und 110 im Placebo-Arm. Alle Teilnehmer werden randomisiert (in Block-Randomisierung mit variabler Länge) im Verhältnis 2:1 zum nOPV2-Impfstoffkandidaten C1 (2 Tropfen) und zur Placebo-Gruppe (2 Tropfen). Alle geeigneten gesunden neugeborenen Teilnehmer werden bei der Geburt und im Alter von 4 Wochen mit C1 (105,0± 0,5 CCID50, 2 Tropfen) oder Placebo (2 Tropfen) des Alters, gefolgt von fIPV + bOPV in Woche 8, bOPV in Woche 12 und fIPV + bOPV in Woche 16 und andere Impfstoffe gemäß dem EPI-Zeitplan in Bangladesch.

Um jede unmittelbare Reaktion aufzuzeichnen, werden die Teilnehmer nach jeder Impfdosis 30 Minuten lang beobachtet. Das Studienpersonal wird die Teilnehmer 7 Tage lang täglich zu Hause besuchen, um systemische unerwünschte Ereignisse nach der Studienimpfung unter Verwendung elektronischer Milchkarten zu sammeln. Unerwünschte unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden während des gesamten Studienzeitraums durch wöchentliche Hausbesuche erfasst. Mütter des Teilnehmers erhalten eine Telefonnummer, um mit dem Prüfarzt bei unerwünschten oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu kommunizieren.

Drei Blutproben von jeweils 1 ml werden entnommen, um die Immunantwort des nOPV-Impfstoffkandidaten 1 zu messen: die erste Blutprobe vor der Impfung am Tag der ersten Dosis des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1/Placebo (bei der Geburt), zweite Blutprobe bei 4 Wochen vor der zweiten Dosis nOPV2-Impfstoffkandidat 1 / Placebo und die dritte Blutprobe wird 8 Wochen vor der Verabreichung des fIPV + bOPV-Impfstoffs entnommen.

Mütter von eingeschriebenen Teilnehmern werden gebeten, etwa 8 Gramm (etwa die Größe eines erwachsenen Daumens) Stuhl von den Teilnehmern zu sammeln, um die Virusausscheidung zu beurteilen. Es werden insgesamt sieben Stuhlproben entnommen: Die erste Probe vor der Impfung wird am Tag der ersten Dosis des nOPV2-Impfstoffkandidaten 1/Placebo (bei der Geburt) entnommen, die zweite Probe in Woche 2, die dritte Probe in Woche 4 vor der zweiten Dosis nOPV2-Impfstoffkandidat 1/Placebo, vierte Stuhlprobe in Woche 6, fünfte Stuhlprobe in Woche 8 vor der Verabreichung von fIPV + bOPV-Impfstoff, sechste Stuhlprobe in Woche 10 und siebte Probe in Woche 12 im Alter zur Beurteilung der Virusausscheidung.

Ergebnismaße/-variablen:

Sicherheit

• Inzidenzrate erbetener systemischer UE innerhalb von 7 Tagen nach jeder Impfstoffdosis
• Inzidenzrate unerwünschter UE während des gesamten Studienzeitraums
• Inzidenzrate schwerwiegender UE und UESI während des gesamten Studienzeitraums

Immunogenität

• Serokonversionsrate, gemessen durch Mikroneutralisationsassay (MN) für OPV Typ 2
• Seroprotektionsrate, gemessen als Seropositivität durch MN für OPV Typ 2
• Geometrischer Mittelwert und mittlere Titer, gemessen mit MN für OPV Typ 2

Virusausscheidung

• Rate der fäkalen Virusausscheidung durch Echtzeit-RT-PCR
• Dauer der fäkalen Virusausscheidung durch Echtzeit-RT-PCR
• Ausmaß der fäkalen Virusausscheidung (die Menge der nOPV2-Virusausscheidung, gemessen als CCID50 pro g Stuhl) zu festgelegten Zeitpunkten nach unterschiedlichen Dosierungsschemata.

Genetische Stabilität

• Genetischer Deep-Sequencing-Assay und Neurovirulenztest durch transgene Maus-NV-Assays aus einer Teilmenge der Stuhlproben der Teilnehmer.