Ensayo clínico de la nueva vacuna OPV2

Carga: La vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) contiene poliovirus atenuados (debilitados). Aunque la OPV es segura y eficaz, puede mutar y volver a adquirir neurovirulencia en raras circunstancias. Esto puede resultar en poliomielitis paralítica asociada a la vacuna (VAPP) y poliovirus circulantes derivados de la vacuna (cVDPV) en raras ocasiones. Por lo tanto, el uso de la tOPV tenía el riesgo de generar VAPP y sembrar nuevos poliovirus circulantes derivados de la vacuna (cVDPV2) de tipo 2, a pesar de que el virus de tipo 2 salvaje se erradicó en septiembre de 2015. Por esta razón, la vacuna tOPV se retiró a nivel mundial en abril de 2016 y se cambió a la vacuna oral bivalente contra el poliovirus (bOPV). Se han producido brotes de poliovirus circulantes de tipo 2 derivados de la vacuna (cVDPV2) en dieciséis países después de la casación de la OPV2. El uso de mOPV2 almacenado para responder a esta situación corre el riesgo de propagar nuevos cVDPV y este fenómeno ya se ha observado en múltiples geografías después del cambio. La vacuna inactivada contra la poliomielitis (IPV) induce solo una inmunidad limitada de la mucosa intestinal y no es eficaz para interrumpir la transmisión por vía fecal-oral en entornos de higiene y saneamiento deficientes. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas vacunas orales contra la poliomielitis con mayor estabilidad genética y menor riesgo de reversión a la neurovirulencia en comparación con las cepas Sabin 2 actuales es una prioridad importante del Programa mundial de erradicación de la poliomielitis.

Brecha de conocimiento: El plan de desarrollo clínico actual describe los estudios hasta el desarrollo de la Fase II con las cepas candidatas de nOPV2 que se están probando en poblaciones de adultos, niños pequeños y bebés que han recibido dosis previas de OPV y/o IPV. No se ha realizado ningún estudio en recién nacidos verdaderamente ingenuos sin haber recibido previamente ninguna vacuna contra la poliomielitis para fortalecer la evidencia clínica a favor de utilizar estas nuevas cepas de OPV.

Relevancia: Las vacunas existentes contra el virus de la poliomielitis Sabin tipo 2 pueden mutar en virus patógenos y volverse neurovirulentas, causando VAPP y cVDVP. Por lo tanto, las nuevas vacunas candidatas para el virus de la poliomielitis tipo 2 son una necesidad urgente, especialmente en situaciones de brotes. Las cepas nOPV2 están diseñadas para usarse como alternativas más seguras a las vacunas mOPV2 para la respuesta a brotes. Los datos del resultado de este estudio propuesto fortalecerán aún más la base de evidencia clínica para implementar nuevas cepas de OPV genéticamente estables para reducir el riesgo de generar cVDPV y VAPP. El estudio generará datos sobre nuevos candidatos de OPV2 para uso previo a la licencia en escenarios de brotes y para una eventual licencia completa y precalificación de la OMS.

Hipótesis: La vacunación de recién nacidos sanos con nuevas vacunas candidatas al virus de la poliomielitis tipo 2 (nOPV2) es segura y puede inducir una supuesta respuesta inmunitaria protectora.

Objetivos:

Objetivos principales:

Seguridad:

• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad después de una y dos dosis de vacunas candidatas nOPV2 1, administradas con 4 semanas de diferencia en recién nacidos sin vacuna contra el poliovirus.

Inmunogenicidad:

• Evaluar la respuesta inmunitaria (medida por la tasa de seroconversión) a la vacunación después de una y dos dosis de la vacuna candidata 1 de nOPV2, administradas con 4 semanas de diferencia en recién nacidos sin vacuna contra el poliovirus.

Objetivos secundarios:

Inmunogenicidad:

• Evaluar la tasa de seroprotección, la media geométrica y la mediana de los títulos de vacunación después de una dosis de la vacuna candidata 1 de nOPV2 en recién nacidos sin vacuna antipoliomielítica.
• Para evaluar más a fondo la tasa de seroprotección, la media geométrica y la mediana de los títulos de vacunación después de dos dosis del candidato 1 de nOPV2 en recién nacidos sin vacuna contra el poliovirus.

Diseminación viral:

• Evaluar la tasa de excreción viral fecal (según lo determinado por RT-PCR en tiempo real) en puntos de tiempo fijos después de una y dos dosis de la vacuna candidata 1 nOPV2 en recién nacidos.
• Evaluar la duración de la excreción viral fecal (según lo determinado por RT-PCR en tiempo real) en puntos de tiempo fijos después de una y dos dosis de la vacuna candidata 1 nOPV2 en recién nacidos.
• Evaluar el grado de excreción viral fecal (la cantidad de excreción del virus nOPV2, medida como CCID50 por g de heces) en puntos de tiempo fijos después de una y dos dosis de la vacuna candidata 1 nOPV2 en recién nacidos.

Objetivo exploratorio:

• Evaluar la estabilidad genética a través de un ensayo de secuenciación genética profunda y una prueba de neurovirulencia a través de ensayos de NV en ratones transgénicos a partir de un subconjunto de muestras de heces de los participantes.

Métodos:

El estudio es un ensayo clínico de fase II que se llevará a cabo en las zonas rurales de Bangladesh en Matlab. El objetivo de inscripción total para el ensayo clínico es de 330, con 220 en el brazo candidato 1 de nOPV2 y 110 en el brazo de placebo. Todos los participantes serán aleatorizados (en bloques de aleatorización de duración variable) en una proporción de 2:1 a la vacuna candidata C1 de nOPV2 (2 gotas) y al grupo de placebo (2 gotas). Todos los participantes recién nacidos sanos elegibles serán vacunados por vía oral al nacer y a las 4 semanas de edad con C1 (105.0± 0,5 DICC50, 2 gotas) o placebo (2 gotas) de edad seguido de fIPV + bOPV en la semana 8, bOPV en la semana 12 y fIPV + bOPV en la semana 16 y otras vacunas según el programa EPI en Bangladesh.

Para registrar cualquier reacción inmediata, se observará a los participantes durante 30 minutos después de cada dosis de vacunación. El personal del estudio visitará los hogares de los participantes diariamente durante 7 días para recopilar los eventos adversos sistémicos solicitados después de la vacunación del estudio utilizando tarjetas de productos lácteos electrónicos. Los eventos adversos no solicitados, los eventos adversos de especial interés y los eventos adversos graves se recopilarán durante todo el período de estudio mediante una visita domiciliaria semanal. A las madres de los participantes se les proporcionará un número de teléfono para comunicarse con el investigador por cualquier evento adverso o adverso grave.

Se recolectarán tres muestras de sangre de 1 ml cada una para medir la respuesta inmunitaria de la vacuna candidata 1 de la nOPV: la primera muestra de sangre previa a la vacuna el día de la primera dosis de la vacuna candidata 1 de la nOPV2/placebo (al nacer), la segunda muestra de sangre en 4 semanas antes de la segunda dosis de la vacuna nOPV2 candidata 1/placebo y la tercera muestra de sangre se recolectará 8 semanas antes de administrar la vacuna fIPV + bOPV.

Se solicitará a las madres de los participantes inscritos que recolecten alrededor de 8 gramos (aproximadamente el tamaño del pulgar de un adulto) de heces de los participantes para evaluar la diseminación viral. Se recolectará un total de siete muestras de heces: la primera muestra previa a la vacuna se recolectará el día de la primera dosis de la vacuna candidata 1 de nOPV2/placebo (al nacer), la segunda muestra en la semana 2, la tercera muestra en la semana 4 antes de la segunda dosis Candidato a vacuna nOPV2 1/placebo, cuarta muestra de heces en la semana 6, quinta muestra de heces en la semana 8 antes de administrar la vacuna fIPV + bOPV, sexta muestra de heces en la semana 10 y séptima muestra en la semana 12 de edad para evaluar la diseminación viral.

Medidas de resultado/variables:

Seguridad

• Tasa de incidencia de AA sistémicos solicitados dentro de los 7 días posteriores a cada dosis de vacuna
• Tasa de incidencia de AA no solicitados durante todo el período de estudio
• Tasa de incidencia de AA graves y AESI durante todo el período de estudio

inmunogenicidad

• Tasa de seroconversión medida por ensayo de microneutralización (MN) para OPV tipo 2
• Tasa de seroprotección medida como seropositividad por MN para OPV Tipo 2
• Títulos medios y medianos geométricos medidos por MN para OPV tipo 2

Diseminación viral

• Tasa de excreción viral fecal por RT-PCR en tiempo real
• Duración de la excreción viral fecal por RT-PCR en tiempo real
• Grado de excreción viral fecal (la cantidad de excreción del virus nOPV2, medida como CCID50 por g de heces) en puntos de tiempo fijos siguiendo un programa de dosis diferente.

Estabilidad genética

• Ensayo genético de secuenciación profunda y prueba de neurovirulencia a través de ensayos de NV en ratones transgénicos a partir de un subconjunto de muestras de heces de los participantes.