Essai clinique du nouveau vaccin OPV2

Fardeau : Le vaccin antipoliomyélitique oral (VPO) contient des poliovirus atténués (affaiblis). Bien que le VPO soit sûr et efficace, il peut muter et réacquérir la neurovirulence dans de rares circonstances. Cela peut entraîner la poliomyélite paralytique associée au vaccin (VAPP) et les poliovirus circulants dérivés du vaccin (PVDVc) en de rares occasions. L'utilisation du VPOt risquait donc de générer des VAPP et d'ensemencer de nouveaux poliovirus circulants de type 2 dérivés d'un vaccin (cVDPV2), même si le virus sauvage de type 2 a été éradiqué en septembre 2015. Pour cette raison, le vaccin VPOt a été retiré à l'échelle mondiale en avril 2016 et remplacé par le vaccin antipoliomyélitique oral bivalent (VPOb). Des épidémies de poliovirus circulant de type 2 dérivé d'une souche vaccinale (PVDVc2) se sont produites dans seize pays après la cassation du VPO2. L'utilisation de VPOm2 stockés pour répondre à cette situation risque de propager de nouveaux PVDVc et ce phénomène a déjà été observé dans plusieurs zones géographiques après le changement. Le vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI) n'induit qu'une immunité limitée de la muqueuse intestinale et n'est pas efficace pour interrompre la transmission par voie fécale-orale dans les milieux où l'hygiène et l'assainissement sont médiocres. Par conséquent, le développement de nouveaux vaccins antipoliomyélitiques oraux avec une stabilité génétique améliorée et un risque moindre de retour à la neurovirulence par rapport aux souches Sabin 2 actuelles est une priorité majeure du programme mondial d'éradication de la poliomyélite.

Lacune dans les connaissances : le plan de développement clinique actuel décrit les études jusqu'au développement de la phase II avec les souches candidates nVPO2 testées chez les populations d'adultes, de tout-petits et de nourrissons qui ont reçu une/des dose(s) antérieure(s) de VPO et/ou de VPI. Aucune étude n'a été menée sur des nouveau-nés vraiment naïfs n'ayant reçu aucun vaccin antipoliomyélitique au préalable pour renforcer les preuves cliniques en faveur de l'utilisation de ces nouvelles souches de VPO.

Pertinence : Les vaccins antipoliomyélitiques Sabin de type 2 existants peuvent muter en virus pathogènes et devenir neurovirulents, provoquant la VAPP et la cVDVP. Ainsi, de nouveaux vaccins candidats contre le virus de la poliomyélite de type 2 sont un besoin urgent, en particulier dans les situations d'épidémie. Les souches de nVPO2 sont destinées à être utilisées comme alternatives plus sûres aux vaccins VPOm2 pour la riposte aux épidémies. Les données de ce résultat d'étude proposé renforceront davantage la base de preuves cliniques pour déployer de nouvelles souches de VPO génétiquement stables afin de réduire le risque de générer des cVDPV et VAPP. L'étude générera des données sur de nouveaux candidats OPV2 pour une utilisation pré-homologation dans des scénarios d'épidémie et pour une éventuelle homologation complète et une préqualification de l'OMS.

Hypothèse : La vaccination de nouveau-nés en bonne santé avec de nouveaux vaccins candidats contre le virus de la polio de type 2 (nVPO2) est sûre et peut induire une réponse immunitaire potentiellement protectrice.

Objectifs:

Objectifs principaux:

Sécurité:

• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité après une et deux doses de candidats vaccins nVPO2 1, administrées à 4 semaines d'intervalle chez des nouveau-nés naïfs de vaccin antipoliomyélitique.

Immunogénicité :

• Évaluer la réponse immunitaire (mesurée par le taux de séroconversion) à la vaccination après une et deux doses de candidat-vaccin nVPO2 1, administrées à 4 semaines d'intervalle chez des nouveau-nés naïfs de vaccin antipoliomyélitique.

Objectifs secondaires :

Immunogénicité :

• Évaluer le taux de séroprotection, la moyenne géométrique et les titres médians de vaccination après une dose de candidat-vaccin nVPO2 1 chez les nouveau-nés n'ayant jamais été vaccinés contre la polio.
• Évaluer plus en détail le taux de séroprotection, la moyenne géométrique et les titres médians de vaccination après deux doses de nVPO2 candidat 1 chez les nouveau-nés naïfs de vaccin antipoliomyélitique.

Excrétion virale :

• Évaluer le taux d'excrétion virale fécale (tel que déterminé par RT-PCR en temps réel) à des moments fixes après une et deux doses de candidat-vaccin nVPO2 1 chez les nouveau-nés.
• Évaluer la durée de l'excrétion virale fécale (telle que déterminée par RT-PCR en temps réel) à des moments fixes après une et deux doses de candidat-vaccin nVPO2 1 chez les nouveau-nés.
• Évaluer l'étendue de l'excrétion virale fécale (la quantité d'excrétion du virus nVPO2, mesurée en CCID50 par g de selles) à des moments fixes après une et deux doses de vaccin candidat 1 nVPO2 chez les nouveau-nés.

Objectif exploratoire :

• Évaluer la stabilité génétique au moyen d'un test de séquençage génétique profond et d'un test de neurovirulence au moyen de tests NV de souris transgéniques à partir d'un sous-ensemble d'échantillons de selles de participants.

Méthodes :

L'étude est un essai clinique de phase II qui sera mené dans le Bangladesh rural à Matlab. L'objectif de recrutement total pour l'essai clinique est de 330, dont 220 dans le bras candidat nVPO2 1 et 110 dans le bras placebo. Tous les participants seront randomisés (par randomisation en bloc de longueur variable) dans un rapport de 2:1 entre le vaccin candidat nVPO2 C1 (2 gouttes) et le groupe placebo (2 gouttes). Tous les participants nouveau-nés en bonne santé éligibles seront vaccinés par voie orale à la naissance et à l'âge de 4 semaines avec C1 (105,0 ± 0,5 CCID50, 2 gouttes) ou un placebo (2 gouttes) d'âge suivi de fIPV + bOPV à la semaine 8, bOPV à la semaine 12 et fIPV + bOPV à la semaine 16 et d'autres vaccins selon le calendrier du PEV au Bangladesh.

Afin d'enregistrer toute réaction immédiate, les participants seront observés pendant 30 minutes après chaque dose de vaccination. Le personnel de l'étude visitera les domiciles des participants quotidiennement pendant 7 jours pour recueillir les événements indésirables systémiques sollicités après la vaccination à l'étude à l'aide de cartes laitières électroniques. Les événements indésirables non sollicités, les événements indésirables d'intérêt particulier et les événements indésirables graves seront recueillis tout au long de la période d'étude par des visites à domicile hebdomadaires. Les mères du participant recevront un numéro de téléphone pour communiquer avec l'investigateur en cas d'événements indésirables graves ou indésirables.

Trois échantillons de sang de 1 ml chacun seront prélevés pour mesurer la réponse immunitaire du candidat-vaccin nVPO 1 : le premier échantillon de sang pré-vaccin le jour de la première dose du candidat-vaccin nVPO2 1/placebo (à la naissance), le deuxième échantillon de sang à 4 semaines avant la deuxième dose, le candidat vaccin nVPO2 1 /placebo et le troisième échantillon de sang seront prélevés 8 semaines avant l'administration du vaccin fIPV + bOPV.

Les mères des participants inscrits seront invitées à collecter environ 8 grammes (environ la taille d'un pouce adulte) de selles des participants pour évaluer les excrétions virales. Au total, sept échantillons de selles seront prélevés : le premier échantillon pré-vaccinal sera prélevé le jour de la première dose du candidat vaccin VPO2 1/placebo (à la naissance), le deuxième échantillon à la semaine 2, le troisième échantillon à la semaine 4 avant la deuxième dose Candidat vaccin nVPO2 1/placebo, quatrième échantillon de selles à la semaine 6, cinquième échantillon de selles à la semaine 8 avant l'administration du vaccin fIPV + bOPV, sixième échantillon de selles à la semaine 10 et septième échantillon à la semaine 12 pour évaluer l'excrétion virale.

Mesures/variables des résultats :

Sécurité

• Taux d'incidence des EI systémiques sollicités dans les 7 jours suivant chaque dose de vaccin
• Taux d'incidence des EI non sollicités pendant toute la période d'étude
• Taux d'incidence des EI graves et des AESI pendant toute la période d'étude

Immunogénicité

• Taux de séroconversion tel que mesuré par le test de microneutralisation (MN) pour le VPO de type 2
• Taux de séroprotection mesuré en tant que séropositivité par MN pour le VPO de type 2
• Moyenne géométrique et titres médians mesurés par MN pour le VPO de type 2

Excrétion virale

• Taux d'excrétion virale fécale par RT-PCR en temps réel
• Durée de l'excrétion virale fécale par RT-PCR en temps réel
• Étendue de l'excrétion virale fécale (la quantité de virus nOPV2 excrétée, mesurée en CCID50 par g de selles) à des moments fixes suivant un schéma posologique différent.

Stabilité génétique

• Test de séquençage profond génétique et test de neurovirulence par des tests NV de souris transgéniques à partir d'un sous-ensemble d'échantillons de selles de participants.