Klinická studie nové vakcíny OPV2

Zátěž: Perorální vakcína proti dětské obrně (OPV) obsahuje oslabené (oslabené) polioviry. Ačkoli je OPV bezpečný a účinný, může ve vzácných případech mutovat a znovu získat neurovirulenci. To může ve vzácných případech vyústit v paralytickou obrnu spojenou s vakcínou (VAPP) a cirkulující polioviry odvozené z vakcíny (cVDPV). Použití tOPV proto mělo riziko generování VAPP a nasazování nových cirkulujících poliovirů odvozených z vakcíny (cVDPV2) typu 2, i když byl divoký virus typu 2 vymýcen v září 2015. Z tohoto důvodu byla vakcína tOPV globálně stažena v dubnu 2016 a převedena na bivalentní orální vakcínu proti polioviru (bOPV). Po kasaci OPV2 došlo v šestnácti zemích k propuknutí cirkulujícího vakcíny odvozeného polioviru typu 2 (cVDPV2). Použití nahromaděných mOPV2 k reakci na tuto situaci riskuje šíření nových cVDPV a tento jev byl po přechodu již pozorován v mnoha geografických oblastech. Inaktivovaná vakcína proti dětské obrně (IPV) vyvolává pouze omezenou imunitu střevní sliznice a není účinná k přerušení fekálně-orálního přenosu v prostředích se špatnou hygienou a sanitací. Proto je vývoj nové orální vakcíny/očkovacích látek proti obrně se zvýšenou genetickou stabilitou a nižším rizikem návratu k neurovirulenci ve srovnání se současnými kmeny Sabin 2 hlavní prioritou globálního programu eradikace obrny.

Mezera ve znalostech: Stávající plán klinického vývoje nastiňuje studie ve fázi II vývoje s kandidátními kmeny nOPV2, které jsou testovány na populaci dospělých, batolat a kojenců, kteří dostávali předchozí dávku/dávky OPV a/nebo IPV. Nebyla provedena žádná studie u skutečně naivních novorozenců bez předchozího podání vakcíny proti obrně, která by posílila klinické důkazy ve prospěch použití těchto nových kmenů OPV.

Relevance: Stávající vakcíny proti poliomyelitidě typu 2 Sabin mohou zmutovat na patogenní virus a stát se neurovirulentními, což způsobuje VAPP a cVDVP. Takže nové kandidátní vakcíny proti polioviru typu 2 jsou naléhavou potřebou zejména v situacích propuknutí. Kmeny nOPV2 jsou určeny k použití jako bezpečnější alternativy k vakcínám mOPV2 pro reakci na propuknutí. Údaje z tohoto navrhovaného výsledku studie dále posílí základnu klinických důkazů pro nasazení nových, geneticky stabilních kmenů OPV ke snížení rizika tvorby cVDPV a VAPP. Studie vygeneruje údaje o nových kandidátech na OPV2 pro použití před udělením licence ve scénářích propuknutí a pro případnou plnou licenci a předkvalifikaci WHO.

Hypotéza: Očkování zdravých novorozenců novými kandidátskými vakcínami proti polioviru typu 2 (nOPV2) je bezpečné a může vyvolat domněle ochrannou imunitní odpověď.

Cíle:

Primární cíle:

Bezpečnost:

• Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost po jedné a dvou dávkách kandidátské vakcíny nOPV2 1 podaných s odstupem 4 týdnů u novorozenců dosud neočkovaných poliovirem.

Imunogenicita:

• Vyhodnotit imunitní odpověď (měřenou mírou sérokonverze) na vakcinaci po jedné a dvou dávkách vakcíny nOPV2 kandidáta 1, podaných s odstupem 4 týdnů u novorozenců dosud neočkovaných poliovirem.

Sekundární cíle:

Imunogenicita:

• Vyhodnotit míru séroprotekce, geometrický průměr a střední titry k očkování po jedné dávce vakcíny nOPV2 kandidáta 1 u novorozenců dosud neočkovaných poliovirem.
• Dále vyhodnotit míru séroprotekce, geometrický průměr a střední titry očkování po dvou dávkách nOPV2 kandidáta 1 u novorozenců dosud neočkovaných poliovirem.

Vylučování virů:

• Vyhodnotit rychlost fekálního vylučování viru (jak je stanoveno pomocí RT-PCR v reálném čase) v pevných časových bodech po jedné a dvou dávkách vakcíny nOPV2 kandidáta 1 u novorozenců.
• Vyhodnotit trvání fekálního vylučování viru (jak je stanoveno pomocí RT-PCR v reálném čase) v pevných časových bodech po jedné a dvou dávkách kandidáta 1 vakcíny nOPV2 u novorozenců.
• Zhodnotit rozsah vylučování fekálního viru (množství vylučování viru nOPV2, měřeno jako CCID50 na g stolice) v pevných časových bodech po jedné a dvou dávkách kandidáta 1 vakcíny nOPV2 u novorozenců.

Cíl průzkumu:

• Posoudit genetickou stabilitu pomocí genetického testu hlubokého sekvenování a testu neurovirulence prostřednictvím testů NV u transgenních myší z podskupiny vzorků stolice účastníků.

Metody:

Studie je klinickou studií fáze II, která bude provedena na venkově v Bangladéši v Matlabu. Celkový cíl pro klinickou studii je 330, z toho 220 ve větvi nOPV2 kandidáta 1 a 110 ve větvi s placebem. Všichni účastníci budou randomizováni (v blokové randomizaci různé délky) v poměru 2:1 ke kandidátní vakcíně nOPV2 C1 (2 kapky) a skupině placeba (2 kapky). Všichni způsobilí účastníci zdravého novorozence budou orálně očkováni při narození a ve věku 4 týdnů C1 (105,0± 0,5 CCID50, 2 kapky) nebo placebo (2 kapky) věku následované fIPV + bOPV v týdnu 8, bOPV v týdnu 12 a fIPV + bOPV v týdnu 16 a další vakcíny podle schématu EPI v Bangladéši.

Za účelem zaznamenání jakékoli okamžité reakce budou účastníci pozorováni po dobu 30 minut po každé dávce očkování. Zaměstnanci studie budou denně po dobu 7 dnů navštěvovat domovy účastníků, aby shromáždili systémové vyžádané nežádoucí účinky po studijním očkování pomocí elektronických mléčných karet. Nevyžádané nežádoucí příhody, nežádoucí příhody zvláštního zájmu a závažné nepříznivé příhody budou shromažďovány po celou dobu studie pomocí týdenních domácích návštěv. Matkám účastnic bude poskytnuto telefonní číslo pro komunikaci se zkoušejícím v případě jakýchkoli nežádoucích nebo závažných nežádoucích příhod.

Odeberou se tři vzorky krve, každý o objemu 1 ml, aby se změřila imunitní odpověď kandidáta nOPV vakcíny 1: první vzorek krve před vakcinací v den první dávky vakcíny nOPV2 kandidáta 1 /placebo (při narození), druhý vzorek krve při 4 týdny před druhou dávkou vakcíny nOPV2 kandidáta 1/placebo a třetí vzorek krve bude odebrán 8 týdnů před podáním vakcíny fIPV + bOPV.

Matky zapsaných účastníků budou požádány, aby od účastníků odebraly asi 8 gramů (přibližně velikosti jednoho dospělého palce) stolice, aby bylo možné posoudit vylučování viru. Celkem bude odebráno sedm vzorků stolice: první vzorek před vakcinací bude odebrán v den první dávky kandidátské vakcíny nOPV2 1 /placebo (při narození), druhý vzorek ve 2. týdnu, třetí vzorek ve 4. týdnu před druhou dávkou Kandidát na vakcínu nOPV2 1/placebo, čtvrtý vzorek stolice v týdnu 6, pátý vzorek stolice v týdnu 8 před podáním vakcíny fIPV + bOPV, šestý vzorek stolice v týdnu 10 a sedmý vzorek ve 12. týdnu věku pro posouzení vylučování viru.

Měření výsledku/proměnné:

Bezpečnost

• Míra výskytu vyžádaných systémových AE během 7 dnů po každé dávce vakcíny
• Míra výskytu nevyžádaných AE během celého období studie
• Míra výskytu závažných AE a AESI během celého období studie

Imunogenicita

• Míra sérokonverze měřená mikroneutralizačním testem (MN) pro OPV typu 2
• Míra séroprotekce měřená jako séropozitivita pomocí MN pro OPV typu 2
• Geometrický průměr a střední titry měřené pomocí MN pro OPV typu 2

Vylučování virů

• Rychlost fekálního vylučování virů pomocí RT-PCR v reálném čase
• Trvání fekálního vylučování virů pomocí RT-PCR v reálném čase
• Rozsah vylučování fekálního viru (množství vylučování viru nOPV2, měřeno jako CCID50 na g stolice) v pevných časových bodech po různém dávkovém schématu.

Genetická stabilita

• Genetický test hlubokého sekvenování a test neurovirulence prostřednictvím testů NV transgenních myší z podskupiny vzorků stolice účastníků.