氯吡格雷对无症状性脑梗死发生率的疗效 (ECISBI)

介绍：

无症状脑梗塞 (SBI) 是最近认识到的、普遍注意到但对脑梗塞的影像学研究发现知之甚少，但没有临床明显的神经功能缺损。 高分辨率脑成像（如 MRI）的可用性使得识别和表征这些脑血管疾病的隐性标记成为可能。 SBI，也称为无症状中风，是皮质下腔或皮质区域的神经胶质增生，推测是由先前的梗塞引起的。

在欧洲和北美进行的大型心血管和衰老研究中，一般人群中 SBI 的患病率介于 8% 和 28% 之间。 一项重要发现是，65 岁之前的患病率相对较低，随着年龄的增长逐渐增加。 在血管危险因素中，高血压与 SBI 的关联最强，但其他血管危险因素，如中风，与这些病变的患病率增加有关。 SBI 的总体患病率远远超过有症状的中风，据估计，对于每个有症状的中风，大约有 10 个 SBI。

SBIs 的发病率数据很少，可能反映了需要重复成像研究。 根据大量人口研究，一般人群的发病率估计为每年 3% 和 6.5%。 据报道，在主动脉瓣置换术或颈动脉内膜切除术等手术后，SBIs 的发生率很高，可能与这些手术直接相关。 一组 TIA 患者的研究数据显示，在诊断时接受初始 MRI，然后在指数事件一年后重复脑部 MRI，新 SBI 的发生率为 37%。

有相当多的证据表明 SBIs 与随后发生中风、认知能力下降和死亡率的风险增加有关，这表明 SBIs 是更严重的缺血性脑病的前兆。

涂层血小板是一类活化的血小板，只有在用两种激动剂（凝血酶和胶原蛋白，或凝血酶和惊厥素，一种来自热带响尾蛇毒液的胶原蛋白受体激动剂）同时刺激后才能检测到。 在无中风控制中，涂层血小板代表约。 占所有血小板的 30%。 与腔隙性中风或对照组相比，中风患者的涂层血小板水平升高；临床梗死时测得的较高涂层血小板水平与 12 个月时复发风险增加相关，而较低的涂层血小板水平与极早期住院患者大出血并发症的发生有关。 这些数据支持血小板促凝血潜能在血栓形成和出血之间的平衡中的作用。

几项研究强调了涂层血小板在中风之前的事件中发挥作用的可能性。 在无症状颈动脉狭窄中，涂层血小板水平为 45.2% 的患者与水平 < 45.2% 的患者相比，发生卒中的风险最高。 在 SAH 患者中，迟发性脑缺血（缺血性中风发生在初次出血数天后）与梗塞发生前涂层血小板水平的急剧增加有关。 最近对中风患者的研究发现，较高的涂层血小板水平与 SBI 的存在和数量显着相关。

中风患者的纵向数据探索了用于二级中风预防的药物的影响，发现氯吡格雷是唯一导致治疗开始后涂层血小板水平持续下降的药物。 阿司匹林、抗凝治疗或他汀类药物不会产生类似的效果。

方法：

研究人员研究的目的是使用随机、双盲阿司匹林对照临床试验评估氯吡格雷对中风/TIA 患者无症状脑梗死发生率的疗效。 研究者的假设是，氯吡格雷治疗将导致非腔隙性卒中/TIA 患者在两年期间的 SBI 发生率降低。

因缺血性中风或 TIA 入院且符合研究资格的神经病学服务的连续合格患者（分别参见纳入和排除标准）将随机分配至氯吡格雷或阿司匹林，按性别分层。 研究统计学家将使用随机选择的块大小 4 或 6 创建随机化序列，并将实施序列隐藏。 这些剂量是中风二级预防推荐指南的一部分，并且这两种药物均已获得 FDA 批准用于中风二级预防。

研究团队将对所有患者进行随访，并定期安排门诊就诊，为期长达一年，与当前研究无关。 在 12 个月的时间点之后，研究人员将与每位患者保持额外 12 个月的电话联系，以减少失访。 在 24 个月的时间点之前，PI/研究助理将为每位患者订购重复的非对比 MRI。

在两名经验丰富的中风专家在 24 个月完成重复扫描后，将独立审查初始和重复 MRI 图像，同时对涂层血小板水平和治疗组不知情。 将比较初始和重复 MRI 是否存在新的（间隔）SBI，以确定 SBI 发生率。

SBI 将在 MRI 研究中识别，使用 1.5 特斯拉磁铁，根据已发布的指南作为焦点（卵形或不规则形状）、3 毫米、空洞病变，显示 T1 低信号和 T2 高信号特征，以及 FLAIR 序列上的低信号。 此外，皮质 SBIs（占病变的 10%）也可能显示梗死周围区域大脑皮质的一些局灶性萎缩性改变。 这些病变具有慢性外观，通过使用 DWI 和 ADC 图像可以很容易地与急性缺血性变化区分开来，并且在患者病史中没有记录到相应的、临床上明显的脑血管缺血事件。

使用电子病历，研究人员将收集以下数据：处方药、年龄、性别、种族、民族、既往病史、中风类型、入院时美国国立卫生研究院中风量表 (NIHSS) 评分、进行的诊断研究结果中风、血管危险因素（糖尿病、高血压、大动脉疾病、房颤、既往中风/TIA、高胆固醇血症、肥胖、心脏病、主动脉弓斑块、吸烟、饮酒）、血液学参数（血小板总数、平均血小板体积、白细胞计数和血红蛋白）和凝血研究（PT、PTT 和 INR）。

由于先前的研究将 SBI 的间隔发展与认知功能下降联系起来，因此将在出院时使用 MoCA 测试对患者进行认知障碍筛查。 MoCA 结果异常（<26/30 分）的人将被转介到记忆丧失诊所进行记忆丧失评估，包括神经心理学测试。 在随访期结束时，将对最初接受过评估并与最初结果进行比较的个体进行重复神经心理学测试。 研究人员还将对最初得分在正常范围内的患者重复使用 MOCA 进行认知筛查，而那些在 24 个月时结果异常的患者将接受记忆丧失评估。

统计分析：

超过 1.5 年（8.4 名患者/月）的 152 名参与者（76 名氯吡格雷和 76 名阿司匹林）的目标样本量足以提供效应量和疗效变化的初步估计，以及有关临床试验实施的可行性信息. 该计算提供了 80% 的功效来检测接受氯吡格雷与阿司匹林相比 SBI 风险降低 65%，假设 2 侧 0.05 α 水平、失访率和死亡率为 10%，以及后续-长达 24 个月。 即使在临床试验中观察到的效应量没有那么大，该试验仍会产生有价值的效应量和疗效变化估计值，以及可行性信息。 这些估计可用于设计更大、更明确的临床试验。

将使用对数秩检验比较氯吡格雷和阿司匹林组之间发生 SBI 分布的时间。 将使用卡方检验或 Fisher 对罕见事件的精确检验在治疗组之间比较不良事件。 分析将基于意向治疗原则。 将执行单独的符合方案分析，分析来自所有坚持研究药物治疗的患者的数据。 将不进行正式的中期疗效分析。 数据质量、协议实施、保留和患者依从性以及不良事件将每六个月总结一次。 统计显着性将设置为 p<0.05。 将使用多重插补方法来插补缺失数据。

预期结果：

研究人员预计，与阿司匹林治疗相比，标准剂量的氯吡格雷治疗用于卒中二级预防将显着降低 SBIs 的发生率。 目前的数据将为未来更大规模的试验提供概念证明，这些试验具有更长的随访时间，这些试验还能够评估关键心血管结局（如中风、心肌梗塞和猝死）的减少情况。 此外，还将获得有关 SBI 患者的临床和影像学特征以及认知障碍进展的关键数据。