A Clopidogrel hatékonysága a csendes agyi infarktus előfordulásában (ECISBI)

Bevezetés:

A néma agyi infarktusok (SBI-k) a képalkotó vizsgálatok során az agyi infarktusnak a közelmúltban elismert, általánosan megfigyelt, de kevéssé ismert lelete, klinikailag nyilvánvaló neurológiai hiányosság nélkül. A nagy felbontású agyi képalkotások, például az MRI elérhetősége lehetővé tette az agyi érbetegség rejtett markereinek felismerését és jellemzését. Az SBI-k, más néven csendes stroke-ok, a gliózis kortikális üregei vagy kérgi területei, amelyekről feltételezhető, hogy korábbi infarktus okozta.

Az Európában és Észak-Amerikában végzett nagy szív- és érrendszeri és öregedési vizsgálatok szerint az SBI-k előfordulása az általános populációban 8 és 28% között mozog. A legfontosabb megállapítás az volt, hogy a prevalencia aránya 65 éves kor előtt viszonylag alacsony, és az öregedéssel fokozatosan növekszik. A vaszkuláris kockázati tényezők közül a magas vérnyomásnak van a legerősebb kapcsolata az SBI-kkel, azonban más vaszkuláris kockázati tényezők, például a stroke, összefüggésbe hozhatók ezen elváltozások megnövekedett prevalenciájával. Az SBI általános prevalenciája messze meghaladja a tüneti stroke-ét, és a becslések szerint minden tüneti stroke-ra körülbelül 10 SBI jut.

Az SBI-k előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatok ritkák, valószínűleg az ismételt képalkotó vizsgálatok szükségességét tükrözi. Az általános populációban előforduló előfordulást évi 3%-ra és 6,5%-ra becsülik nagy populációs vizsgálatok alapján. Az SBI-k magas előfordulási gyakoriságáról számoltak be olyan eljárások után, mint az aortabillentyű-csere vagy a carotis endarterectomiája, amelyek valószínűleg közvetlenül kapcsolódnak ezekhez az eljárásokhoz. A TIA-betegek egy csoportjában végzett kutatási adatok, akiknél kezdeti MRI-n estek át a diagnózis idején, majd egy évvel az indexesemény után megismételték az agyi MRI-t, az új SBI-k előfordulási gyakorisága 37%-os volt.

Jelentős mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az SBI-k a stroke későbbi előfordulásának, a kognitív hanyatlás kialakulásának és a mortalitásnak a megnövekedett kockázatával függnek össze, ami arra utal, hogy az SBI-k súlyosabb ischaemiás agybetegség előfutárai.

A bevont vérlemezkék az aktivált vérlemezkék egy osztálya, amelyeket csak két agonistával, trombinnal és kollagénnel, vagy trombinnal és konvulxinnal, a trópusi csörgőkígyó méregéből származó kollagénreceptor agonistával történő egyidejű stimuláció után lehet kimutatni. A stroke-mentes kontrollokban a bevont vérlemezkék kb. az összes vérlemezke 30%-a. A bevont thrombocyta-szintek megemelkednek a stroke-os betegekben, összehasonlítva a lacunáris stroke-ban szenvedő betegekkel vagy a kontrollcsoportokkal; a klinikai infarktus idején mért magasabb bevont thrombocyta-szint a 12 hónapos kiújulás megnövekedett kockázatával korrelál, míg az alacsonyabb bevont thrombocyta-szint a nagyon korai fekvőbeteg súlyos vérzéses szövődmények előfordulásával függ össze. Ezek az adatok alátámasztják a trombocita prokoaguláns potenciál szerepét a trombózis és a vérzés közötti egyensúlyban.

Számos vizsgálat rávilágít annak lehetőségére, hogy a bevont vérlemezkék szerepet játszanak a stroke-ot megelőző eseményekben. A tünetmentes carotis szűkületben a 45,2%-os bevont thrombocyta-szintű betegeknél van a legmagasabb a stroke kockázata, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek szintje <45,2%. SAH-betegeknél a késleltetett agyi ischaemia (a kezdeti vérzés után napokkal fellépő ischaemiás stroke) a bevont thrombocyta-szint meredek emelkedésével volt összefüggésbe hozható, közvetlenül az infarktust megelőzően. A közelmúltban stroke-betegeken végzett vizsgálatok azt találták, hogy a bevont trombocita magasabb szintje szignifikánsan összefügg az SBI-k jelenlétével és számával.

A stroke-betegeknél a másodlagos stroke megelőzésére használt gyógyszerek hatását feltáró longitudinális adatok a clopidogrelt azonosították az egyetlen olyan farmakológiai hatóanyagként, amely a terápia megkezdése után a bevont thrombocyta-szint tartós csökkenéséhez vezetett. Az aszpirin, az antikoaguláns terápia vagy a sztatinok nem eredményeztek hasonló hatást.

Mód:

A kutatók vizsgálatának célja a klopidogrél hatásosságának értékelése a csendes agyi infarktus előfordulásában stroke-ban/TIA-ban szenvedő betegeknél egy randomizált, kettős vak aszpirinnel kontrollált klinikai vizsgálat segítségével. A vizsgáló hipotézise az, hogy a klopidogrél-kezelés az SBI-k incidenciájának csökkenéséhez vezet a két éven keresztül kezelt, nem lacunáris stroke-ban/TIA-ban szenvedő betegeknél.

Az egymást követő jogosult betegeket, akiket ischaemiás stroke-kal vagy TIA-val vettek fel a neurológiai szolgálatra, és jogosultak a vizsgálatra (lásd külön a felvételi és kizárási kritériumokat), nem szerint csoportosítva klopidogrélre vagy aszpirinre randomizálják. A vizsgálati statisztikusok véletlenszerűen kiválasztott négyes vagy hatos blokkmérettel hozzák létre a randomizációs sorozatot, és megvalósítják a szekvencia elrejtését. Ezek a dózisok részét képezik a másodlagos stroke megelőzésére vonatkozó ajánlott irányelveknek, és mindkét gyógyszert az FDA jóváhagyta a másodlagos stroke megelőzésére.

A kutatócsoport minden beteget a jelenlegi vizsgálattól függetlenül legfeljebb egy évig rendszeres járóbeteg-látogatással kísér. A 12 hónapos időpont után a vizsgálók további 12 hónapig telefonos kapcsolatot tartanak minden egyes pácienssel, hogy csökkentsék a nyomon követés miatti veszteséget. A 24 hónapos időpont előtt a PI/kutató asszisztens minden egyes beteg számára megismételt, kontraszt nélküli MRI-t rendel.

A kezdeti és az ismételt MRI-képeket egymástól függetlenül felülvizsgálják, miután az ismételt vizsgálatot 24 hónap elteltével két tapasztalt stroke-specialista végezte el, miközben nem látja a bevont vérlemezkék szintjét és a kezelési kart. A kezdeti és az ismételt MRI-t összehasonlítják új (intervallum) SBI-k jelenlétére, hogy meghatározzák az SBI előfordulását.

Az SBI-ket MRI-vizsgálatokon azonosítják, 1,5 Tesla mágnest használva, a közzétett irányelvek alapján: fokális (tojás vagy szabálytalan alakú), 3 mm-es, üreges elváltozások, amelyek T1 hipointenzitást és T2 hiperintenzitást mutatnak, valamint hipointenzitást a FLAIR szekvenciákon. Ezenkívül a kérgi SBI-k (az elváltozások 10%-a) az agykéreg fokális atrófiás elváltozásait is mutathatják az infarktust körülvevő területen. Ezek a léziók krónikus megjelenésűek, könnyen megkülönböztethetők az akut ischaemiás elváltozásoktól a DWI és ADC képek használatával, és nincs megfelelő, klinikailag nyilvánvaló, cerebrovaszkuláris ischaemiás eseményük a páciens anamnézisében.

Az elektronikus orvosi nyilvántartások segítségével a nyomozók a következő adatokat gyűjtik: vényköteles gyógyszerek, életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás, korábbi kórtörténet, a stroke típusa, a National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) pontszáma a felvételkor, az elvégzett diagnosztikai vizsgálatok eredményei stroke, érrendszeri kockázati tényezők (cukorbetegség, magas vérnyomás, nagyartéria-betegség, pitvarfibrilláció, korábbi stroke/TIA, hiperkoleszterinémia, elhízás, szívbetegség, aortaív plakk, dohányzás, alkoholfogyasztás), hematológiai paraméterek (teljes vérlemezkeszám, átlag vérlemezke térfogat, fehérvérsejtszám és hemoglobin), valamint véralvadási vizsgálatok (PT, PTT és INR).

Mivel a korábbi kutatások összefüggésbe hozták az SBI-k intervallumbeli fejlődését a kognitív funkciók hanyatlásával, a betegeket az elbocsátáskor MoCA-teszt segítségével szűrik kognitív károsodásra. A kóros MoCA eredményekkel rendelkezőket (<26/30 pont) a Memóriavesztés klinikára utalják memóriavesztés értékelésére, beleértve a neuropszichológiai vizsgálatokat is. A követési időszak végén ismételt neuropszichológiai vizsgálatot végeznek azoknál az egyéneknél, akiket kezdetben értékeltek, és összehasonlították a kezdeti eredményekkel. A kutatók megismétlik a MOCA-val végzett kognitív szűrést azoknál a betegeknél, akik eredetileg a normál tartományon belüli pontszámot értek el, és a 24 hónapos elteltével abnormális eredményeket elérő betegeknél emlékezetkiesés vizsgálaton vesznek részt.

Statisztikai analízis:

A 152 résztvevőből álló célmintanagyság (76 klopidogrél és 76 aszpirin) 1,5 éven keresztül (8,4 beteg/hónap) elegendő ahhoz, hogy előzetes becsléseket adjon a hatás méretéről és a hatásosság változásáról, valamint a klinikai vizsgálat lefolytatásával kapcsolatos megvalósíthatósági információkról. . Ez a számítás 80%-os teljesítményt biztosít az SBI kockázatának 65%-os csökkenésének kimutatására a klopidogrél és aszpirin kezelésben részesülőknél, kétoldalú 0,05 alfa-szintet, 10%-os nyomon követési veszteséget és 10%-os halálozási arányt feltételezve, valamint 24 hónapig. Még ha a klinikai vizsgálatban megfigyelt hatás mérete nem is olyan nagy, a vizsgálat értékes becsléseket generál a hatás méretére és a hatékonyság variációjára, valamint a megvalósíthatósági információkra. Ezek a becslések felhasználhatók egy nagyobb, határozottabb klinikai vizsgálat megtervezéséhez.

Az SBI megoszlásáig eltelt időt a clopidogrel és az aszpirin karok között log-rank teszttel hasonlítják össze. A nemkívánatos eseményt a kezelési csoportok között Khi-négyzet teszttel vagy a ritka eseményekre Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítják össze. Az elemzések a kezelési szándék elvén fognak alapulni. Külön protokollonkénti elemzést végeznek, amely minden olyan beteg adatait elemzi, akik betartották a vizsgálati gyógyszert. Formális közbenső hatékonysági elemzéseket nem végeznek. Az adatok minőségét, a protokoll végrehajtását, a megőrzést és a betegek betartását, valamint a nemkívánatos eseményeket félévente összesítik. A statisztikai szignifikancia értéke p<0,05 lesz. A hiányzó adatok imputálására többszörös imputációs módszert alkalmazunk.

Várható leletek:

A kutatók arra számítanak, hogy a másodlagos stroke megelőzésére szolgáló standard dózisú klopidogrellel történő kezelés az SBI-k előfordulásának jelentős csökkenéséhez vezet az aszpirin kezeléshez képest. A jelenlegi adatok bizonyítékot szolgáltatnak a jövőbeli nagyobb, hosszabb követési idővel rendelkező vizsgálatokhoz, amelyek képesek a kulcsfontosságú kardiovaszkuláris kimenetelek, például a stroke, a szívinfarktus és a hirtelen halál csökkenésének értékelésére is. Ezenkívül kulcsfontosságú adatokat kapnak az SBI-ben szenvedő betegek klinikai és képalkotó jellemzőiről és a kognitív károsodás progressziójáról.