Effekten av Clopidogrel på förekomsten av tyst hjärninfarkt (ECISBI)

Introduktion:

Tysta hjärninfarkter (SBI) är ett nyligen erkänt, allmänt noterat och ändå dåligt förstått fynd av hjärninfarkt i bildstudier utan ett kliniskt uppenbart neurologiskt underskott. Tillgången till högupplöst hjärnavbildning såsom MRI har gjort det möjligt att känna igen och karakterisera dessa hemliga markörer för cerebrovaskulär sjukdom. SBIs, även kallade tysta stroke, är subkortikala hålrum eller kortikala områden av glios som antas vara orsakade av tidigare infarkt.

Prevalensen av SBI i den allmänna befolkningen varierar mellan 8 och 28 % i stora kardiovaskulära och åldrande studier utförda i Europa och Nordamerika. Ett nyckelfynd har varit att prevalensen är relativt låg före 65 års ålder med en gradvis ökning med åldrande. Bland vaskulära riskfaktorer har hypertoni det starkaste sambandet med SBI, men andra vaskulära riskfaktorer, såsom stroke, har associerats med ökad prevalens av dessa lesioner. Den totala prevalensen av SBI överstiger vida den för symtomatisk stroke och uppskattas att det finns cirka 10 SBI för varje symtomatisk stroke.

Incidensdata för SBI är sparsamma, troligen en återspegling av behovet av upprepade avbildningsstudier. Incidensen i den allmänna befolkningen uppskattas till 3 % och 6,5 % per år från stora befolkningsstudier. En hög förekomst av SBI har rapporterats efter procedurer som byte av aortaklaff eller karotisendarterektomi, troligen direkt relaterade till dessa procedurer. Forskningsdata i en kohort av TIA-patienter som genomgick initial MRT vid tidpunkten för diagnosen och sedan upprepade hjärn-MRI ett år efter indexhändelsen visade en 37% incidens av nya SBI.

Det har funnits betydande bevis som kopplar samman SBI med en ökad risk för efterföljande förekomst av stroke, utveckling av kognitiv försämring och dödlighet, vilket tyder på att SBI är föregångare till allvarligare ischemisk hjärnsjukdom.

Belagda trombocyter är en klass av aktiverade blodplättar, som detekteras först efter samtidig stimulering med två agonister, trombin och kollagen, eller trombin och konvulxin, en kollagenreceptoragonist från tropiskt skallerormsgift. I slagfria kontroller representerar belagda trombocyter ca. 30 % av alla blodplättar. Nivåerna av belagda trombocyter är ökade hos strokepatienter jämfört med de med lakunär stroke eller kontroller; högre nivåer av belagda trombocyter uppmätta vid tidpunkten för den kliniska infarkten korrelerar med en ökad risk för återfall efter 12 månader, medan lägre nivåer av belagda trombocyter är relaterade till förekomsten av mycket tidiga stora hemorragiska komplikationer inom slutenvården. Dessa data stödjer en roll för trombocytprokoagulant potential i balansen mellan trombos och blödning.

Flera undersökningar visar på möjligheten att belagda trombocyter spelar en roll i händelserna före stroke. Vid asymtomatisk karotisstenos löper patienter med nivåer av belagda trombocyter på 45,2 % högst risk för stroke jämfört med patienter med nivåer < 45,2 %. Hos SAH-patienter var fördröjd cerebral ischemi (ischemisk stroke som inträffade dagar efter den initiala blödningen) kopplat till en kraftig ökning av nivåerna av belagda trombocyter omedelbart före infarkten. Nyligen genomfört arbete med strokepatienter fann att högre nivåer av belagda trombocyter var signifikant associerade med närvaron och antalet SBI.

Longitudinella data från strokepatienter som undersökte effekten av mediciner som används för sekundär strokeprevention identifierade klopidogrel som det enda farmakologiska medlet som leder till en varaktig minskning av nivåerna av belagda trombocyter efter påbörjad behandling. Aspirin, antikoagulationsbehandling eller statiner ledde inte till liknande effekt.

Metoder:

Målet med forskarstudien är att utvärdera effekten av klopidogrel på förekomsten av tyst hjärninfarkt hos patienter med stroke/TIA med hjälp av en randomiserad, dubbelblind aspirinkontrollerad klinisk prövning. Utredarens hypotes är att behandling med klopidogrel kommer att leda till minskad incidens av SBI hos patienter med icke-lacunär stroke/TIA som behandlas under en tvåårsperiod.

På varandra följande kvalificerade patienter som tas in med ischemisk stroke eller TIA till neurologitjänsten som kvalificerar sig för studien (se inklusions- och exkluderingskriterier separat) kommer att randomiseras till antingen klopidogrel eller aspirin, stratifierade efter kön. Studiestatistikerna kommer att skapa randomiseringssekvensen med hjälp av slumpmässigt valda blockstorlekar på fyra eller sex och kommer att implementera sekvensdöljningen. Dessa doser är en del av de rekommenderade riktlinjerna för sekundär strokeprevention och båda läkemedlen är FDA-godkända för sekundär strokeprevention.

Alla patienter kommer att följas av forskargruppen i samband med regelbundna polikliniska besök i upp till ett år oberoende av den aktuella studien. Efter 12-månaderstiden kommer utredarna att hålla telefonkontakt med varje patient i ytterligare 12 månader för att minska förlusten till uppföljning. Innan tidpunkten på 24 månader kommer PI/forskningsassistenten att beställa en upprepad icke-kontrast-MR för varje patient.

Initiala och upprepade MRI-bilder kommer att granskas oberoende efter att den upprepade skanningen är klar efter 24 månader av två erfarna strokespecialister medan de är blinda för nivåerna av belagda trombocyter och behandlingsarmen. Den initiala och upprepade MRT kommer att jämföras med avseende på förekomsten av nya (intervall) SBIs för att bestämma SBI-incidensen.

SBI kommer att identifieras på MRT-studier, med hjälp av en 1,5 Tesla-magnet, baserat på publicerade riktlinjer som fokala (äggformade eller oregelbundet formade), 3 mm, kavitära lesioner, som visar T1-hyperintensitets- och T2-hyperintensitetsegenskaper, och hypointens på FLAIR-sekvenser. Dessutom kan de kortikala SBIs (10 % av lesionerna) också visa några fokala atrofiska förändringar av hjärnbarken i området kring infarkten. Dessa lesioner har ett kroniskt utseende, kan lätt särskiljas från akuta ischemiska förändringar genom användning av DWI- och ADC-bilder och har ingen motsvarande, kliniskt uppenbar, cerebrovaskulär ischemisk händelse noterad i patientens historia.

Med hjälp av elektroniska medicinska journaler kommer utredarna att samla in följande data: receptbelagda läkemedel, ålder, kön, ras, etnicitet, tidigare medicinsk historia, typ av stroke, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng vid intagning, resultat av diagnostiska studier utförda för stroke, vaskulära riskfaktorer (diabetes, högt blodtryck, artärsjukdom, förmaksflimmer, tidigare stroke/TIA, hyperkolesterolemi, fetma, hjärtsjukdom, aortablack, rökning, alkoholkonsumtion), hematologiska parametrar (totalt antal blodplättar, medelvärde trombocytvolym, antal vita blodkroppar och hemoglobin), och koagulationsstudier (PT, PTT och INR).

Eftersom tidigare forskning kopplade intervallutveckling av SBI med nedgång i kognitiv funktion, kommer patienter att screenas för kognitiv försämring vid utskrivning med MoCA-testet. De med onormala MoCA-resultat (<26/30 poäng) kommer att remitteras till Minnesförlustkliniken för bedömning av minnesförlust, inklusive neuropsykologisk testning. I slutet av uppföljningsperioden kommer upprepade neuropsykologiska tester att utföras på individer som utvärderades initialt och jämfört med de initiala resultaten. Utredarna kommer också att upprepa kognitiv screening med MOCA hos patienter som initialt fick poäng inom normalområdet, och de med onormala resultat efter 24 månader kommer att genomgå minnesförlustbedömning.

Statistisk analys:

En målprovstorlek på 152 deltagare (76 klopidogrel och 76 acetylsalicylsyra) över 1,5 år (8,4 patienter/månad) är tillräcklig för att ge preliminära uppskattningar av effektstorleken och variationen i effekt, samt genomförbarhetsinformation om genomförandet av den kliniska prövningen . Denna beräkning ger 80 % kraft för att upptäcka en 65 % minskning av risken för SBI för dem som får klopidogrel jämfört med acetylsalicylsyra, med antagande av en 2-sidig alfanivå på 0,05, förlust till uppföljning och dödlighet på 10 %, och uppföljning upp i 24 månader. Även om effektstorleken som observerats i den kliniska prövningen inte är lika stor, kommer prövningen fortfarande att generera värdefulla uppskattningar av effektstorlek och variation för effekt, samt genomförbarhetsinformation. Dessa uppskattningar kan användas för att utforma en större, mer definitiv klinisk prövning.

Tiden till incident SBI-fördelning kommer att jämföras mellan klopidogrel- och aspirinarmarna med hjälp av ett log-rank test. Biverkningar kommer att jämföras mellan behandlingsgrupperna med hjälp av ett chi-kvadrattest, eller Fishers exakta test för sällsynta händelser. Analyserna kommer att baseras på intention-to-treat-principen. En separat analys per protokoll, som analyserar data från alla patienter som följt studiemedicinen kommer att utföras. Inga formella interimistiska effektivitetsanalyser kommer att utföras. Datakvalitet, protokollimplementering, retention och patientefterlevnad och biverkningar kommer att sammanfattas var sjätte månad. Statistisk signifikans kommer att sättas till p<0,05. En multipel imputeringsmetod kommer att användas för att imputera saknad data.

Förväntade fynd:

Utredarna räknar med att behandling med klopidogrel i standarddos för sekundär strokeprevention kommer att leda till en signifikant minskning av förekomsten av SBI jämfört med behandling med acetylsalicylsyra. De nuvarande data kommer att ge proof of concept för framtida större försök med längre uppföljningstid som också kan utvärdera reduktion av viktiga kardiovaskulära resultat, såsom stroke, hjärtinfarkt och plötslig död. Dessutom kommer nyckeldata om kliniska och avbildningsegenskaper hos patienter med SBI och progression av kognitiv funktionsnedsättning att erhållas.