Skuteczność klopidogrelu w częstości występowania cichego zawału mózgu (ECISBI)

Wprowadzenie:

Ciche zawały mózgu (SBI) to niedawno rozpoznane, powszechnie odnotowywane, a jednak słabo poznane odkrycie zawału mózgu w badaniach obrazowych bez klinicznie widocznego deficytu neurologicznego. Dostępność obrazowania mózgu o wysokiej rozdzielczości, takiego jak MRI, umożliwiła rozpoznanie i scharakteryzowanie tych ukrytych markerów chorób naczyniowo-mózgowych. SBI, określane również jako ciche udary, to podkorowe ubytki lub korowe obszary glejozy, które prawdopodobnie są spowodowane wcześniejszym zawałem.

Częstość występowania SBI w populacji ogólnej waha się od 8 do 28% w dużych badaniach sercowo-naczyniowych i starzeniu się przeprowadzonych w Europie i Ameryce Północnej. Kluczowym odkryciem było to, że wskaźniki rozpowszechnienia są stosunkowo niskie przed 65 rokiem życia, a wraz ze starzeniem się obserwuje się stopniowy wzrost. Spośród naczyniowych czynników ryzyka nadciśnienie ma najsilniejszy związek z SBI, jednak inne naczyniowe czynniki ryzyka, takie jak udar, są związane ze zwiększoną częstością występowania tych zmian. Ogólna częstość występowania SBI znacznie przewyższa udar objawowy i szacuje się, że na każdy udar objawowy przypada około 10 SBI.

Dane dotyczące częstości występowania SBI są rzadkie, co prawdopodobnie odzwierciedla potrzebę powtarzania badań obrazowych. Częstość występowania w populacji ogólnej szacuje się na 3% i 6,5% rocznie na podstawie badań dużej populacji. Zgłaszano dużą częstość występowania SBI po zabiegach, takich jak wymiana zastawki aortalnej lub endarterektomia tętnicy szyjnej, prawdopodobnie bezpośrednio związanych z tymi zabiegami. Dane badawcze w kohorcie pacjentów z TIA, którzy przeszli wstępne MRI w momencie rozpoznania, a następnie powtórzyli MRI mózgu rok po incydencie wskazującym, wykazały 37% częstość występowania nowych SBI.

Istnieje wiele dowodów łączących SBI ze zwiększonym ryzykiem późniejszego wystąpienia udaru mózgu, rozwoju pogorszenia funkcji poznawczych i śmiertelności, co sugeruje, że SBI są prekursorami cięższej choroby niedokrwiennej mózgu.

Płytki powlekane to klasa aktywowanych płytek krwi, wykrywana dopiero po jednoczesnej stymulacji dwoma agonistami, trombiną i kolagenem lub trombiną i konwulksyną, agonistą receptora kolagenu z jadu grzechotnika tropikalnego. W grupie kontrolnej bez udaru, powlekane płytki krwi stanowią ok. 30% wszystkich płytek krwi. Poziomy płytek powlekanych są zwiększone u pacjentów z udarem mózgu w porównaniu z pacjentami z udarem lakunarnym lub grupą kontrolną; wyższe poziomy płytek krwi mierzone w czasie klinicznego zawału korelują ze zwiększonym ryzykiem nawrotu po 12 miesiącach, podczas gdy niższe poziomy płytek krwi są związane z występowaniem bardzo wczesnych powikłań krwotocznych u pacjentów hospitalizowanych. Dane te potwierdzają rolę potencjału prokoagulacyjnego płytek krwi w równowadze między zakrzepicą a krwotokiem.

W kilku badaniach podkreślono możliwość, że powlekane płytki krwi odgrywają rolę w zdarzeniach poprzedzających udar. W przypadku bezobjawowego zwężenia tętnicy szyjnej pacjenci z liczbą płytek krwi 45,2% są najbardziej narażeni na wystąpienie udaru w porównaniu z pacjentami z poziomem < 45,2%. U pacjentów z SAH opóźnione niedokrwienie mózgu (udar niedokrwienny występujący kilka dni po początkowym krwotoku) było związane z gwałtownym wzrostem poziomu płytek krwi bezpośrednio przed zawałem. Niedawne prace dotyczące pacjentów po udarze wykazały, że wyższe poziomy płytek krwi są istotnie związane z obecnością i liczbą SBI.

Dane podłużne dotyczące pacjentów z udarem, badające wpływ leków stosowanych we wtórnej profilaktyce udaru, wykazały, że klopidogrel jest jedynym środkiem farmakologicznym prowadzącym do trwałego zmniejszenia liczby płytek krwi po rozpoczęciu leczenia. Aspiryna, terapia przeciwzakrzepowa czy statyny nie dawały podobnego efektu.

Metody:

Celem badania badaczy jest ocena skuteczności klopidogrelu w zakresie częstości występowania niemego zawału mózgu u pacjentów z udarem mózgu/TIA w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i kontrolą aspiryny. Hipoteza badacza jest taka, że ​​leczenie klopidogrelem doprowadzi do zmniejszenia częstości występowania SBI u pacjentów z udarem niedokrwiennym/TIA leczonych przez okres dwóch lat.

Kolejni kwalifikujący się pacjenci przyjmowani z udarem niedokrwiennym lub TIA do oddziału neurologicznego kwalifikującego się do badania (patrz oddzielnie kryteria włączenia i wyłączenia) zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej klopidogrel lub ASA, z podziałem na płeć. Statystycy badania utworzą sekwencję randomizacji przy użyciu losowo wybranych bloków o rozmiarach czterech lub sześciu i wdrożą ukrywanie sekwencji. Dawki te są częścią zalecanych wytycznych dotyczących wtórnej profilaktyki udaru mózgu, a oba leki są zatwierdzone przez FDA do wtórnej profilaktyki udaru mózgu.

Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez zespół badawczy w połączeniu z regularnymi wizytami ambulatoryjnymi przez okres do jednego roku, niezależnie od bieżącego badania. Po upływie 12 miesięcy badacze będą utrzymywać kontakt telefoniczny z każdym pacjentem przez dodatkowe 12 miesięcy, aby zmniejszyć utratę czasu na obserwację. Przed 24-miesięcznym punktem czasowym, PI/asystent naukowy zleci każdemu pacjentowi powtórne MRI bez kontrastu.

Początkowe i powtórne obrazy MRI zostaną niezależnie ocenione po zakończeniu powtórnego skanu po 24 miesiącach przez dwóch doświadczonych specjalistów od udarów mózgu, którzy nie będą znali poziomu płytek krwi i grupy leczenia. Początkowy i powtórny MRI zostaną porównane pod kątem obecności nowych (interwałowych) SBI w celu określenia częstości występowania SBI.

SBI zostaną zidentyfikowane w badaniach MRI z użyciem magnesu o natężeniu 1,5 tesli, w oparciu o opublikowane wytyczne, jako zmiany ogniskowe (jajowate lub o nieregularnym kształcie), 3 mm, zmiany jamiste, wykazujące cechy hipointensywności T1 i hiperintensywności T2 oraz hipointensywne w sekwencjach FLAIR. Ponadto korowe SBI (10% zmian) mogą również wykazywać ogniskowe zmiany zanikowe kory mózgowej w okolicy zawału. Zmiany te mają przewlekły wygląd, można je łatwo odróżnić od ostrych zmian niedokrwiennych za pomocą obrazów DWI i ADC i nie towarzyszą im odpowiadające im, widoczne klinicznie zdarzenia niedokrwienia naczyń mózgowych odnotowane w historii pacjenta.

Korzystając z elektronicznej dokumentacji medycznej, badacze będą gromadzić następujące dane: leki na receptę, wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, przebyta historia medyczna, rodzaj udaru, wynik w National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) przy przyjęciu, wyniki przeprowadzonych badań diagnostycznych w kierunku udaru, naczyniowe czynniki ryzyka (cukrzyca, nadciśnienie, choroba dużych tętnic, migotanie przedsionków, przebyty udar/TIA, hipercholesterolemia, otyłość, choroby serca, blaszka łuku aorty, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu), parametry hematologiczne (całkowita liczba płytek krwi, średnia objętość płytek krwi, liczba białych krwinek i hemoglobina) oraz badania krzepnięcia (PT, PTT i INR).

Ponieważ wcześniejsze badania wiązały okresowy rozwój SBI ze spadkiem funkcji poznawczych, pacjenci będą badani przesiewowo pod kątem zaburzeń poznawczych przy wypisie za pomocą testu MoCA. Osoby z nieprawidłowymi wynikami MoCA (<26/30 punktów) zostaną skierowane do kliniki utraty pamięci w celu oceny utraty pamięci, w tym testów neuropsychologicznych. Pod koniec okresu obserwacji zostaną przeprowadzone powtórne testy neuropsychologiczne u osób, które zostały wstępnie ocenione i porównane z wynikami początkowymi. Badacze powtórzą również badania przesiewowe funkcji poznawczych za pomocą MOCA u pacjentów, którzy początkowo uzyskali wynik mieszczący się w normalnym zakresie, a ci z nieprawidłowymi wynikami po 24 miesiącach zostaną poddani ocenie utraty pamięci.

Analiza statystyczna:

Docelowa wielkość próby 152 uczestników (76 klopidogrelu i 76 aspiryny) w ciągu 1,5 roku (8,4 pacjentów/miesiąc) jest wystarczająca do wstępnego oszacowania wielkości efektu i zmienności skuteczności, a także informacji dotyczących wykonalności prowadzenia badania klinicznego . To obliczenie daje 80% mocy do wykrycia 65% redukcji ryzyka SBI u osób otrzymujących klopidogrel w porównaniu z aspiryną, przy założeniu dwustronnego poziomu alfa 0,05, współczynnika utraty do obserwacji i śmiertelności na poziomie 10% oraz obserwacji do 24 miesięcy. Nawet jeśli wielkość efektu obserwowana w badaniu klinicznym nie jest tak duża, badanie nadal będzie generować cenne oszacowania wielkości efektu i zmienności skuteczności, a także informacje dotyczące wykonalności. Szacunki te można wykorzystać do zaprojektowania większego, bardziej ostatecznego badania klinicznego.

Dystrybucja czasu do incydentu SBI zostanie porównana między ramionami klopidogrelu i aspiryny za pomocą testu log-rank. Zdarzenie niepożądane zostanie porównane między grupami terapeutycznymi przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla rzadkich zdarzeń. Analizy będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia. Zostanie przeprowadzona oddzielna analiza według protokołu, analizująca dane od wszystkich pacjentów, którzy stosowali się do badanego leku. Nie zostaną przeprowadzone żadne formalne tymczasowe analizy skuteczności. Jakość danych, wdrożenie protokołu, retencja i przestrzeganie zaleceń przez pacjentów oraz zdarzenia niepożądane będą podsumowywane co sześć miesięcy. Istotność statystyczna zostanie ustalona na p<0,05. Do przypisania brakujących danych zostanie użyta metoda wielokrotnego imputacji.

Oczekiwane ustalenia:

Badacze przewidują, że leczenie klopidogrelem w standardowej dawce w profilaktyce wtórnej udaru mózgu doprowadzi do znacznego zmniejszenia częstości występowania SBI w porównaniu z leczeniem aspiryną. Bieżące dane dostarczą dowodów na słuszność koncepcji przyszłych większych badań z dłuższym czasem obserwacji, które będą w stanie również ocenić zmniejszenie kluczowych wyników sercowo-naczyniowych, takich jak udar, zawał mięśnia sercowego i nagła śmierć. Ponadto pozyskane zostaną kluczowe dane dotyczące cech klinicznych i obrazowych pacjentów z SBI oraz progresji zaburzeń funkcji poznawczych.