Effekten af ​​Clopidogrel på forekomsten af ​​stille hjerneinfarkt (ECISBI)

Introduktion:

Stille hjerneinfarkter (SBI'er) er et nyligt anerkendt, almindeligt bemærket og alligevel dårligt forstået fund af hjerneinfarkt på billeddiagnostiske undersøgelser uden et klinisk tilsyneladende neurologisk underskud. Tilgængeligheden af ​​hjernebilleddannelse i høj opløsning, såsom MRI, har gjort genkendelsen og karakteriseringen af ​​disse skjulte markører for cerebrovaskulær sygdom mulig. SBI'er, også kaldet stille slagtilfælde, er subkortikale hulrum eller kortikale områder med gliose, der formodes at være forårsaget af tidligere infarkt.

Forekomsten af ​​SBI'er i den generelle befolkning varierer mellem 8 og 28% i store kardiovaskulære og aldringsundersøgelser udført i Europa og Nordamerika. Et centralt fund har været, at prævalensraterne er relativt lave før 65 år med en gradvis stigning set med aldring. Blandt vaskulære risikofaktorer har hypertension den stærkeste sammenhæng med SBI'er, men andre vaskulære risikofaktorer, såsom slagtilfælde, er blevet forbundet med øget forekomst af disse læsioner. Den samlede prævalens af SBI overstiger langt forekomsten af ​​symptomatisk apopleksi og anslås, at der for hvert symptomatisk slagtilfælde er cirka 10 SBI'er.

Incidensdata for SBI'er er sparsomme, sandsynligvis en afspejling af behovet for gentagne billeddannelsesundersøgelser. Incidensen i den almindelige befolkning er estimeret til 3 % og 6,5 % om året ud fra store befolkningsundersøgelser. En høj forekomst af SBI'er er blevet rapporteret efter procedurer såsom udskiftning af aortaklap eller carotis endarterektomi, sandsynligvis direkte relateret til disse procedurer. Forskningsdata i en kohorte af TIA-patienter, som gennemgik initial MR på diagnosetidspunktet og derefter gentog hjerne-MR et år efter indekshændelsen, viste en 37 % forekomst af nye SBI'er.

Der har været betydelig evidens, der forbinder SBI'er med en øget risiko for efterfølgende forekomst af slagtilfælde, udvikling af kognitiv tilbagegang og dødelighed, hvilket tyder på, at SBI'er er forløbere for mere alvorlig iskæmisk hjernesygdom.

Coatede blodplader er en klasse af aktiverede blodplader, som kun detekteres efter samtidig stimulering med to agonister, thrombin og collagen, eller thrombin og convulxin, en kollagenreceptoragonist fra tropisk klapperslangegift. I slagfri kontroller repræsenterer coatede blodplader ca. 30 % af alle blodplader. Niveauer af coatede blodplader er øget hos patienter med slagtilfælde sammenlignet med dem med lakunære slagtilfælde eller kontroller; højere niveauer af coatede trombocytter målt på tidspunktet for det kliniske infarkt korrelerer med en øget risiko for recidiv efter 12 måneder, mens lavere coatede trombocytniveauer er relateret til forekomsten af ​​meget tidlige indlagte større hæmoragiske komplikationer. Disse data understøtter en rolle for blodpladeprokoagulant potentiale i balancen mellem trombose og blødning.

Adskillige undersøgelser fremhæver muligheden for, at coatede blodplader spiller en rolle i begivenhederne forud for slagtilfælde. Ved asymptomatisk carotisstenose har patienter med niveauer af coatede trombocytter på 45,2 % den højeste risiko for apopleksi sammenlignet med dem med niveauer < 45,2 %. Hos SAH-patienter var forsinket cerebral iskæmi (iskæmisk slagtilfælde opstået dage efter den indledende blødning) forbundet med en stejl stigning i niveauer af coatede blodplader umiddelbart før infarktet. Nyligt arbejde hos patienter med slagtilfælde fandt, at højere niveauer af coatede blodplader var signifikant forbundet med tilstedeværelsen og antallet af SBI'er.

Longitudinelle data fra apopleksipatienter, der undersøgte virkningen af ​​medicin anvendt til sekundær apopleksiforebyggelse, identificerede clopidogrel som det eneste farmakologiske middel, der førte til et vedvarende fald i niveauer af coatede trombocytter efter påbegyndelse af behandlingen. Aspirin, antikoagulationsbehandling eller statiner førte ikke til en lignende effekt.

Metoder:

Målet med efterforskernes undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​clopidogrel på forekomsten af ​​stille hjerneinfarkt hos patienter med slagtilfælde/TIA ved hjælp af et randomiseret, dobbeltblindt aspirin-kontrolleret klinisk forsøg. Investigatorens hypotese er, at clopidogrel-behandling vil føre til nedsat forekomst af SBI hos patienter med ikke-lacunart slagtilfælde/TIA behandlet over en toårig periode.

Konsekutive kvalificerede patienter indlagt med iskæmisk slagtilfælde eller TIA til neurologitjenesten, der kvalificerer sig til undersøgelsen (se inklusions- og eksklusionskriterier separat), vil blive randomiseret til enten clopidogrel eller aspirin, stratificeret efter køn. Studiestatistikerne vil oprette randomiseringssekvensen ved at bruge tilfældigt valgte blokstørrelser på fire eller seks og implementere sekvensskjulningen. Disse doser er en del af de anbefalede retningslinjer for forebyggelse af sekundær slagtilfælde, og begge medikamenter er godkendt af FDA til forebyggelse af sekundær slagtilfælde.

Alle patienter vil blive fulgt af forskerholdet i forbindelse med regelmæssige planlagte ambulante besøg i op til et år uafhængigt af den aktuelle undersøgelse. Efter 12-måneders-tidspunktet vil efterforskerne opretholde telefonkontakt med hver patient i yderligere 12 måneder for at mindske tabet til opfølgning. Forud for 24-måneders tidspunktet vil PI/forskningsassistenten bestille en gentagen ikke-kontrast MRI for hver patient.

Indledende og gentagne MR-billeder vil blive uafhængigt gennemgået efter den gentagne scanning er afsluttet efter 24 måneder af to erfarne slagtilfældespecialister, mens de er blindet for niveauerne af coatede trombocytter og behandlingsarmen. Den indledende og gentagne MRI vil blive sammenlignet for tilstedeværelsen af ​​nye (interval) SBI'er for at bestemme SBI-incidensen.

SBI'er vil blive identificeret på MR-studier, ved hjælp af en 1,5 Tesla-magnet, baseret på offentliggjorte retningslinjer som fokale (ægformede eller uregelmæssigt formet), 3 mm, kavitære læsioner, der viser T1-hypointensitets- og T2-hyperintensitetstræk og hypointens på FLAIR-sekvenser. Derudover kan de kortikale SBI'er (10 % af læsionerne) også vise nogle fokale atrofiske ændringer af hjernebarken i området omkring infarktet. Disse læsioner har et kronisk udseende, kan let skelnes fra akutte iskæmiske forandringer ved brug af DWI- og ADC-billeder og har ingen tilsvarende, klinisk tilsyneladende, cerebrovaskulær iskæmisk hændelse noteret i patientens historie.

Ved hjælp af elektroniske lægejournaler vil efterforskerne indsamle følgende data: receptpligtig medicin, alder, køn, race, etnicitet, tidligere sygehistorie, type slagtilfælde, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score ved indlæggelse, resultater af diagnostiske undersøgelser udført for slagtilfælde, vaskulære risikofaktorer (diabetes, hypertension, storarteriesygdom, atrieflimren, tidligere slagtilfælde/TIA, hyperkolesterolæmi, fedme, hjertesygdom, aortabueplak, rygning, alkoholforbrug), hæmatologiske parametre (samlet antal blodplader, gennemsnitlig blodpladevolumen, antal hvide blodlegemer og hæmoglobin) og koagulationsundersøgelser (PT, PTT og INR).

Fordi tidligere forskning kædede intervaludvikling af SBI'er med fald i kognitiv funktion, vil patienter blive screenet for kognitiv svækkelse ved udskrivelse ved hjælp af MoCA-testen. Personer med unormale MoCA-resultater (<26/30 point) vil blive henvist til Hukommelsestabsklinikken til vurdering af hukommelsestab, herunder neuropsykologisk test. Ved afslutningen af ​​opfølgningsperioden vil der blive udført gentagne neuropsykologiske tests hos personer, der blev evalueret indledningsvis og sammenlignet med de indledende resultater. Forskerne vil også gentage kognitiv screening med MOCA hos patienter, der scorede inden for normalområdet i starten, og dem med unormale resultater efter 24 måneder vil gennemgå en vurdering af hukommelsestab.

Statistisk analyse:

En målprøvestørrelse på 152 deltagere (76 clopidogrel og 76 aspirin) over 1,5 år (8,4 patienter/måned) er tilstrækkelig til at give foreløbige estimater af effektstørrelsen og variationen i effektivitet, samt gennemførlighedsoplysninger vedrørende gennemførelsen af ​​det kliniske forsøg . Denne beregning giver 80 % kraft til at detektere en 65 % reduktion i risikoen for SBI for dem, der får clopidogrel versus aspirin, forudsat et 2-sidet 0,05 alfa-niveau, tab-til-opfølgning og dødsrater på 10 %, og opfølgning op i 24 måneder. Selvom effektstørrelsen observeret i det kliniske forsøg ikke er så stor, vil forsøget stadig generere værdifulde estimater af effektstørrelse og variation for effektivitet, samt gennemførlighedsinformation. Disse estimater kan bruges til at designe et større, mere endeligt klinisk forsøg.

Tiden til hændelse af SBI-fordeling vil blive sammenlignet mellem clopidogrel- og aspirinarmene ved hjælp af en log-rank test. Bivirkninger vil blive sammenlignet mellem behandlingsgrupperne ved hjælp af en Chi-square test eller Fishers eksakte test for sjældne hændelser. Analyserne vil være baseret på intention-to-treat princippet. En separat protokolanalyse, der analyserer data fra alle patienter, der fulgte undersøgelsesmedicinen, vil blive udført. Der vil ikke blive udført formelle foreløbige effektivitetsanalyser. Datakvalitet, protokolimplementering, retention og patientoverholdelse og uønskede hændelser vil blive opsummeret hver sjette måned. Statistisk signifikans vil blive sat til p<0,05. En multiple imputationsmetode vil blive brugt til at imputere manglende data.

Forventede resultater:

Forskerne forventer, at behandling med clopidogrel i standarddosis til sekundær slagtilfældeforebyggelse vil føre til et signifikant fald i forekomsten af ​​SBI sammenlignet med behandling med aspirin. De nuværende data vil give proof of concept for fremtidige større forsøg med mere forlænget opfølgningstid, der også er i stand til at evaluere reduktion af vigtige kardiovaskulære udfald, såsom slagtilfælde, myokardieinfarkt og pludselig død. Derudover vil nøgledata vedrørende kliniske og billeddiagnostiske egenskaber hos patienter med SBI og progression af kognitiv svækkelse blive indhentet.