Wirksamkeit von Clopidogrel auf die Inzidenz eines stillen Hirninfarkts (ECISBI)

Einführung:

Stille Hirninfarkte (SBIs) sind ein kürzlich erkannter, allgemein bekannter und noch wenig verstandener Befund eines Hirninfarkts in bildgebenden Studien ohne ein klinisch offensichtliches neurologisches Defizit. Die Verfügbarkeit hochauflösender Bildgebung des Gehirns wie MRI hat die Erkennung und Charakterisierung dieser verdeckten Marker zerebrovaskulärer Erkrankungen möglich gemacht. SBIs, auch als stille Schlaganfälle bezeichnet, sind subkortikale Hohlräume oder kortikale Gliosebereiche, von denen angenommen wird, dass sie durch einen früheren Infarkt verursacht wurden.

Die Prävalenz von SBIs in der Allgemeinbevölkerung liegt in großen kardiovaskulären und Altersstudien, die in Europa und Nordamerika durchgeführt wurden, zwischen 8 und 28 %. Eine wichtige Erkenntnis war, dass die Prävalenzraten vor dem 65. Lebensjahr relativ niedrig sind und mit zunehmendem Alter allmählich zunehmen. Unter den vaskulären Risikofaktoren hat Bluthochdruck die stärkste Assoziation mit SBIs, jedoch wurden andere vaskuläre Risikofaktoren wie Schlaganfall mit einer erhöhten Prävalenz dieser Läsionen in Verbindung gebracht. Die Gesamtprävalenz von SBI übersteigt die des symptomatischen Schlaganfalls bei weitem und es wird geschätzt, dass auf jeden symptomatischen Schlaganfall etwa 10 SBIs kommen.

Inzidenzdaten für SBIs sind spärlich, was wahrscheinlich auf die Notwendigkeit wiederholter Bildgebungsstudien zurückzuführen ist. Die Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung wird aus großen Bevölkerungsstudien auf 3 % und 6,5 % pro Jahr geschätzt. Eine hohe Inzidenz von SBIs wurde nach Eingriffen wie Aortenklappenersatz oder Karotisendarteriektomie berichtet, die wahrscheinlich in direktem Zusammenhang mit diesen Eingriffen stehen. Forschungsdaten in einer Kohorte von TIA-Patienten, die sich zum Zeitpunkt der Diagnose einer ersten MRT und ein Jahr nach dem Indexereignis einer Wiederholungs-MRT des Gehirns unterzogen, zeigten eine Inzidenz neuer SBIs von 37 %.

Es gibt zahlreiche Beweise dafür, dass SBIs mit einem erhöhten Risiko für das spätere Auftreten von Schlaganfällen, der Entwicklung eines kognitiven Verfalls und der Mortalität in Verbindung gebracht werden, was darauf hindeutet, dass SBIs Vorläufer einer schwereren ischämischen Hirnerkrankung sind.

Beschichtete Blutplättchen sind eine Klasse aktivierter Blutplättchen, die nur nach gleichzeitiger Stimulation mit zwei Agonisten, Thrombin und Kollagen oder Thrombin und Convulxin, einem Kollagenrezeptoragonisten aus tropischem Klapperschlangengift, nachgewiesen werden. Bei schlaganfallfreien Kontrollen stellen beschichtete Thrombozyten ca. 30 % aller Blutplättchen. Beschichtete Thrombozytenspiegel sind bei Schlaganfallpatienten im Vergleich zu Patienten mit lakunärem Schlaganfall oder Kontrollpersonen erhöht; Höhere Spiegel an beschichteten Blutplättchen, die zum Zeitpunkt des klinischen Infarkts gemessen wurden, korrelieren mit einem erhöhten Rezidivrisiko nach 12 Monaten, während niedrigere Spiegel an beschichteten Blutplättchen mit dem Auftreten sehr früher stationärer schwerer hämorrhagischer Komplikationen zusammenhängen. Diese Daten unterstützen eine Rolle für das Blutplättchen-prokoagulierende Potential im Gleichgewicht zwischen Thrombose und Hämorrhagie.

Mehrere Untersuchungen heben die Möglichkeit hervor, dass beschichtete Blutplättchen bei den Ereignissen vor einem Schlaganfall eine Rolle spielen. Bei asymptomatischer Karotisstenose haben Patienten mit einem Gehalt an beschichteten Blutplättchen von 45,2 % das höchste Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Patienten mit Werten < 45,2 %. Bei SAH-Patienten war eine verzögerte zerebrale Ischämie (ischämische Schlaganfälle, die Tage nach der ersten Blutung auftraten) mit einem steilen Anstieg der Spiegel an beschichteten Blutplättchen unmittelbar vor dem Infarkt verbunden. Jüngste Arbeiten bei Schlaganfallpatienten ergaben höhere Spiegel an beschichteten Blutplättchen, die signifikant mit dem Vorhandensein und der Anzahl von SBIs assoziiert sind.

Längsschnittdaten bei Schlaganfallpatienten, die die Wirkung von Medikamenten untersuchten, die zur sekundären Schlaganfallprävention eingesetzt werden, identifizierten Clopidogrel als den einzigen pharmakologischen Wirkstoff, der zu einer anhaltenden Abnahme der Spiegel beschichteter Blutplättchen nach Beginn der Therapie führt. Aspirin, Antikoagulationstherapie oder Statine führten zu keinem ähnlichen Effekt.

Methoden:

Das Ziel der Prüfarztstudie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Clopidogrel auf die Inzidenz von stillen Hirninfarkten bei Patienten mit Schlaganfall/TIA unter Verwendung einer randomisierten, doppelblinden, Aspirin-kontrollierten klinischen Studie. Die Hypothese des Prüfarztes ist, dass die Clopidogrel-Behandlung zu einer verringerten Inzidenz von SBIs bei Patienten mit nicht-lakunärem Schlaganfall/TIA führt, die über einen Zeitraum von zwei Jahren behandelt werden.

Konsekutive geeignete Patienten, die mit ischämischem Schlaganfall oder TIA in den neurologischen Dienst aufgenommen wurden und sich für die Studie qualifizieren (siehe separate Einschluss- und Ausschlusskriterien), werden nach Geschlecht stratifiziert entweder zu Clopidogrel oder Aspirin randomisiert. Die Studienstatistiker werden die Randomisierungssequenz mit zufällig ausgewählten Blockgrößen von vier oder sechs erstellen und die Sequenzverbergung implementieren. Diese Dosen sind Teil der empfohlenen Richtlinien für die sekundäre Schlaganfallprävention und beide Medikamente sind von der FDA für die sekundäre Schlaganfallprävention zugelassen.

Alle Patienten werden unabhängig von der aktuellen Studie bis zu einem Jahr lang vom Forschungsteam in Verbindung mit regelmäßig geplanten ambulanten Besuchen nachbeobachtet. Nach dem 12-Monats-Zeitpunkt werden die Ermittler den telefonischen Kontakt mit jedem Patienten für weitere 12 Monate aufrechterhalten, um den Verlust der Nachsorge zu verringern. Vor dem 24-Monats-Zeitpunkt wird der PI/Forschungsassistent für jeden Patienten eine Wiederholungs-MRT ohne Kontrastmittel anordnen.

Erste und wiederholte MRT-Bilder werden nach Abschluss des Wiederholungsscans nach 24 Monaten von zwei erfahrenen Schlaganfallspezialisten unabhängig voneinander überprüft, wobei die Werte der beschichteten Blutplättchen und der Behandlungsarm verblindet sind. Das anfängliche und das wiederholte MRT werden auf das Vorhandensein neuer (Intervall-) SBIs verglichen, um die SBI-Inzidenz zu bestimmen.

SBIs werden in MRT-Studien unter Verwendung eines 1,5-Tesla-Magneten basierend auf veröffentlichten Richtlinien als fokale (eiförmige oder unregelmäßig geformte), 3 mm große, kavernöse Läsionen identifiziert, die T1-Hypointensitäts- und T2-Hyperintensitätsmerkmale aufweisen und in FLAIR-Sequenzen hypointens sind. Darüber hinaus können die kortikalen SBIs (10 % der Läsionen) auch einige fokale atrophische Veränderungen der Großhirnrinde in der Umgebung des Infarkts aufweisen. Diese Läsionen haben ein chronisches Erscheinungsbild, können durch die Verwendung von DWI- und ADC-Bildern leicht von akuten ischämischen Veränderungen unterschieden werden und haben kein entsprechendes, klinisch offensichtliches, zerebrovaskuläres ischämisches Ereignis, das in der Anamnese des Patienten festgestellt wurde.

Unter Verwendung elektronischer Krankenakten sammeln die Ermittler die folgenden Daten: verschreibungspflichtige Medikamente, Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, frühere Krankengeschichte, Art des Schlaganfalls, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-Score bei der Aufnahme, Ergebnisse der durchgeführten diagnostischen Studien bei Schlaganfall, vaskuläre Risikofaktoren (Diabetes, Bluthochdruck, Erkrankung der großen Arterienarterie, Vorhofflimmern, vorangegangener Schlaganfall/TIA, Hypercholesterinämie, Fettleibigkeit, Herzerkrankungen, Aortenbogenplaque, Rauchen, Alkoholkonsum), hämatologische Parameter (Gesamtplättchenzahl, Mittelwert Blutplättchenvolumen, Leukozytenzahl und Hämoglobin) und Gerinnungsstudien (PT, PTT und INR).

Da frühere Forschungen die Intervallentwicklung von SBIs mit dem Rückgang der kognitiven Funktion in Verbindung gebracht haben, werden die Patienten bei der Entlassung mit dem MoCA-Test auf kognitive Beeinträchtigungen untersucht. Diejenigen mit abnormalen MoCA-Ergebnissen (<26/30 Punkte) werden zur Beurteilung des Gedächtnisverlusts, einschließlich neuropsychologischer Tests, an die Klinik für Gedächtnisverlust überwiesen. Am Ende des Nachbeobachtungszeitraums werden bei Personen, die ursprünglich untersucht wurden, erneute neuropsychologische Tests durchgeführt und mit den ursprünglichen Ergebnissen verglichen. Die Ermittler werden auch das kognitive Screening mit MOCA bei Patienten wiederholen, die anfänglich im normalen Bereich erzielt wurden, und Patienten mit abnormalen Ergebnissen nach 24 Monaten werden einer Bewertung des Gedächtnisverlusts unterzogen.

Statistische Analyse:

Eine angestrebte Stichprobengröße von 152 Teilnehmern (76 Clopidogrel und 76 Aspirin) über 1,5 Jahre (8,4 Patienten/Monat) reicht aus, um vorläufige Schätzungen der Effektgröße und der Variation der Wirksamkeit sowie Machbarkeitsinformationen zur Durchführung der klinischen Studie bereitzustellen . Diese Berechnung liefert eine Aussagekraft von 80 %, um eine 65 %ige Verringerung des SBI-Risikos für diejenigen zu erkennen, die Clopidogrel im Vergleich zu Aspirin erhalten, unter der Annahme eines zweiseitigen 0,05-Alpha-Niveaus, Verlust-zu-Follow-up- und Todesraten von 10 % und Follow-up- 24 Monate auf. Selbst wenn die in der klinischen Studie beobachtete Effektgröße nicht so groß ist, wird die Studie dennoch wertvolle Schätzungen der Effektgröße und -variation für die Wirksamkeit sowie Machbarkeitsinformationen liefern. Diese Schätzungen können verwendet werden, um eine größere, definitivere klinische Studie zu entwerfen.

Die Zeit bis zum Auftreten einer SBI-Verteilung wird zwischen den Clopidogrel- und Aspirin-Armen unter Verwendung eines Log-Rank-Tests verglichen. Unerwünschte Ereignisse werden zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests für seltene Ereignisse verglichen. Die Analysen basieren auf dem Intention-to-treat-Prinzip. Es wird eine separate Pro-Protokoll-Analyse durchgeführt, bei der die Daten aller Patienten analysiert werden, die sich an die Studienmedikation hielten. Es werden keine formellen Zwischenanalysen zur Wirksamkeit durchgeführt. Datenqualität, Protokollimplementierung, Aufbewahrung und Patientenadhärenz sowie unerwünschte Ereignisse werden alle sechs Monate zusammengefasst. Die statistische Signifikanz wird auf p < 0,05 festgelegt. Eine multiple Imputationsmethode wird verwendet, um fehlende Daten zu imputieren.

Erwartete Ergebnisse:

Die Forscher gehen davon aus, dass die Behandlung mit Clopidogrel in Standarddosis zur sekundären Schlaganfallprävention zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz von SBIs im Vergleich zur Behandlung mit Aspirin führen wird. Die aktuellen Daten werden einen Machbarkeitsnachweis für zukünftige größere Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit liefern, die auch die Reduktion wichtiger kardiovaskulärer Ergebnisse wie Schlaganfall, Myokardinfarkt und plötzlicher Herztod bewerten können. Darüber hinaus werden Schlüsseldaten zu klinischen und bildgebenden Merkmalen von Patienten mit SBI und zum Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigung erhoben.