Эффективность клопидогреля в отношении частоты немых инфарктов головного мозга (ECISBI)

Вступление:

Бессимптомные инфаркты головного мозга (SBIs) являются недавно признанным, часто отмечаемым и все же плохо изученным признаком инфаркта головного мозга при визуализирующих исследованиях без клинически очевидного неврологического дефицита. Наличие изображений головного мозга с высоким разрешением, таких как МРТ, сделало возможным распознавание и характеристику этих скрытых маркеров цереброваскулярных заболеваний. SBIs, также называемые тихими инсультами, представляют собой подкорковые полости или области коры глиоза, предположительно вызванные предыдущим инфарктом.

Распространенность SBI среди населения в целом колеблется от 8 до 28% в крупных исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний и старения, проведенных в Европе и Северной Америке. Ключевой вывод заключается в том, что показатели распространенности относительно низки в возрасте до 65 лет с постепенным увеличением, наблюдаемым с возрастом. Среди сосудистых факторов риска гипертензия имеет самую сильную связь с ТБИ, однако другие сосудистые факторы риска, такие как инсульт, связаны с повышенной распространенностью этих поражений. Общая распространенность ТБИ намного превышает распространенность симптоматического инсульта, и, по оценкам, на каждый симптоматический инсульт приходится примерно 10 ТБИ.

Данные о заболеваемости SBI немногочисленны, что, вероятно, отражает необходимость повторных исследований изображений. Заболеваемость в общей популяции оценивается в 3% и 6,5% в год по данным крупных популяционных исследований. Сообщалось о высокой частоте SBI после таких процедур, как замена аортального клапана или каротидная эндартерэктомия, что, вероятно, непосредственно связано с этими процедурами. Данные исследования когорты пациентов с ТИА, которым была проведена первоначальная МРТ во время постановки диагноза, а затем повторная МРТ головного мозга через год после исходного события, показали, что частота новых ТБИ составляет 37%.

Имеются убедительные доказательства, связывающие SBI с повышенным риском последующего возникновения инсульта, развития снижения когнитивных функций и смертности, что позволяет предположить, что SBI являются предшественниками более тяжелой ишемической болезни головного мозга.

Тромбоциты с покрытием представляют собой класс активированных тромбоцитов, обнаруживаемых только после одновременной стимуляции двумя агонистами, тромбином и коллагеном, или тромбином и конвульксином, агонистом рецептора коллагена из яда тропической гремучей змеи. В контроле без инсульта тромбоциты с покрытием составляют ок. 30% всех тромбоцитов. Уровни тромбоцитов с покрытием повышены у пациентов с инсультом по сравнению с пациентами с лакунарным инсультом или контрольной группой; более высокие уровни покрытых тромбоцитов, измеренные во время клинического инфаркта, коррелируют с повышенным риском рецидива через 12 месяцев, в то время как более низкие уровни покрытых тромбоцитов связаны с возникновением крупных геморрагических осложнений в стационаре на очень ранних стадиях. Эти данные подтверждают роль прокоагулянтного потенциала тромбоцитов в балансе между тромбозом и кровотечением.

Несколько исследований подчеркивают возможность того, что тромбоциты с покрытием играют роль в событиях, предшествующих инсульту. При бессимптомном каротидном стенозе пациенты с уровнем тромбоцитов с покрытием 45,2% имеют самый высокий риск развития инсульта по сравнению с пациентами с уровнем тромбоцитов <45,2%. У пациентов с САК отсроченная церебральная ишемия (ишемические инсульты, возникающие через несколько дней после первоначального кровоизлияния) была связана с резким повышением уровня тромбоцитов, покрытых оболочкой, непосредственно перед инфарктом. Недавняя работа с пациентами, перенесшими инсульт, показала, что более высокие уровни тромбоцитов, покрытых оболочкой, в значительной степени связаны с наличием и количеством SBI.

Продольные данные у пациентов с инсультом, изучающих влияние препаратов, используемых для вторичной профилактики инсульта, выявили, что клопидогрел является единственным фармакологическим средством, приводящим к устойчивому снижению уровня тромбоцитов, покрытых оболочкой, после начала терапии. Аспирин, антикоагулянтная терапия или статины не приводили к подобному эффекту.

Методы:

Целью исследования исследователей является оценка эффективности клопидогреля в отношении частоты бессимптомного инфаркта головного мозга у пациентов с инсультом/ТИА с использованием рандомизированного двойного слепого клинического исследования с контролем аспирина. Гипотеза исследователя заключается в том, что лечение клопидогрелом приведет к снижению частоты ТБИ у пациентов с нелакунарным инсультом/ТИА, получавших лечение в течение двухлетнего периода.

Последовательно подходящие пациенты, поступившие с ишемическим инсультом или ТИА в неврологическую службу, отвечающие требованиям для участия в исследовании (см. критерии включения и исключения отдельно), будут рандомизированы для получения либо клопидогрела, либо аспирина с разбивкой по полу. Статистики исследования создадут последовательность рандомизации, используя случайно выбранные размеры блоков из четырех или шести, и осуществят сокрытие последовательности. Эти дозы являются частью рекомендуемых рекомендаций по профилактике вторичного инсульта, и оба препарата одобрены FDA для вторичной профилактики инсульта.

За всеми пациентами будет наблюдать исследовательская группа в сочетании с регулярными плановыми амбулаторными визитами на срок до одного года независимо от текущего исследования. По прошествии 12 месяцев исследователи будут поддерживать телефонный контакт с каждым пациентом в течение дополнительных 12 месяцев, чтобы уменьшить потери для последующего наблюдения. До истечения 24 месяцев PI/ассистент по исследованиям закажет повторную МРТ без контраста для каждого пациента.

Первоначальные и повторные МРТ-изображения будут независимо рассмотрены после завершения повторного сканирования через 24 месяца двумя опытными специалистами по инсульту, которым не будут известны уровни тромбоцитов с покрытием и группа лечения. Первоначальная и повторная МРТ будут сравниваться на наличие новых (интервальных) ТБМ, чтобы определить частоту ТБМ.

С помощью МРТ с использованием магнита 1,5 Тесла на основании опубликованных руководств будут определяться ТБС как очаговые (яйцевидные или неправильной формы), 3 мм, полостные поражения, демонстрирующие признаки гипоинтенсивности на Т1 и гиперинтенсивности на Т2, а также гипоинтенсивные на последовательностях FLAIR. Кроме того, корковые ТБИ (10% поражений) также могут демонстрировать некоторые очаговые атрофические изменения коры головного мозга в области, окружающей очаг инфаркта. Эти поражения имеют хронический вид, их можно легко отличить от острых ишемических изменений с помощью изображений DWI и ADC, и они не имеют соответствующего, клинически очевидного цереброваскулярного ишемического события, отмеченного в анамнезе пациента.

Используя электронные медицинские записи, исследователи будут собирать следующие данные: лекарства, отпускаемые по рецепту, возраст, пол, раса, этническая принадлежность, история болезни, тип инсульта, оценка по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) при поступлении, результаты проведенных диагностических исследований. для инсульта, сосудистые факторы риска (сахарный диабет, гипертония, поражение крупных артерий, фибрилляция предсердий, инсульт/ТИА в анамнезе, гиперхолестеринемия, ожирение, сердечные заболевания, бляшки на дуге аорты, курение, употребление алкоголя), гематологические параметры (общее количество тромбоцитов, среднее объем тромбоцитов, количество лейкоцитов и гемоглобин) и исследования коагуляции (ПВ, АЧТВ и МНО).

Поскольку предыдущие исследования связывали интервальное развитие SBI со снижением когнитивной функции, пациенты будут проходить скрининг на когнитивные нарушения при выписке с использованием теста MoCA. Лица с аномальными результатами MoCA (<26/30 баллов) будут направлены в клинику потери памяти для оценки потери памяти, включая нейропсихологическое тестирование. В конце периода наблюдения будет проведено повторное нейропсихологическое тестирование у лиц, которые были оценены первоначально и сравнены с первоначальными результатами. Исследователи также будут повторять когнитивный скрининг с помощью МОСА у пациентов, у которых исходно были нормальные результаты, а у пациентов с аномальными результатами через 24 месяца будет проведена оценка потери памяти.

Статистический анализ:

Размер целевой выборки из 152 участников (76 клопидогрел и 76 аспирин) в течение 1,5 лет (8,4 пациента в месяц) достаточен для предварительной оценки размера эффекта и вариации эффективности, а также информации о целесообразности проведения клинического исследования. . Этот расчет обеспечивает 80-процентную мощность для определения 65-процентного снижения риска ТСМ на 65 % для тех, кто получает клопидогрел по сравнению с аспирином, предполагая двусторонний альфа-уровень 0,05, частоту выпадения из-под наблюдения и смертность 10 %, а также до 24 месяцев. Даже если величина эффекта, наблюдаемая в клиническом испытании, не так велика, в ходе испытания все равно будут получены ценные оценки величины эффекта и вариации эффективности, а также информация о целесообразности. Эти оценки могут быть использованы для разработки более крупного и окончательного клинического испытания.

Время до распределения SBI будет сравниваться между группами клопидогрела и аспирина с использованием критерия логарифмического ранга. Нежелательные явления будут сравниваться между группами лечения с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для редких явлений. Анализы будут основываться на принципе намерения лечить. Будет проведен отдельный анализ по протоколу, анализирующий данные всех пациентов, которые соблюдали режим приема исследуемого препарата. Формальные промежуточные анализы эффективности проводиться не будут. Качество данных, выполнение протокола, удержание и соблюдение пациентом режима лечения, а также нежелательные явления будут суммироваться каждые шесть месяцев. Статистическая значимость будет установлена ​​на уровне p<0,05. Метод множественного вменения будет использоваться для вменения отсутствующих данных.

Ожидаемые выводы:

Исследователи ожидают, что лечение клопидогрелем в стандартной дозе для вторичной профилактики инсульта приведет к значительному снижению частоты ТБИ по сравнению с лечением аспирином. Текущие данные обеспечат подтверждение концепции будущих более крупных испытаний с более длительным периодом наблюдения, которые также смогут оценить снижение основных сердечно-сосудистых исходов, таких как инсульт, инфаркт миокарда и внезапная смерть. Кроме того, будут получены ключевые данные о клинических и визуализационных особенностях пациентов с ТМН и прогрессированием когнитивных нарушений.