Werkzaamheid van Clopidogrel op de incidentie van een stil herseninfarct (ECISBI)

Invoering:

Stille herseninfarcten (SBI's) zijn een recent erkende, algemeen bekende en toch slecht begrepen bevinding van een herseninfarct in beeldvormingsonderzoeken zonder een klinisch duidelijk neurologisch defect. De beschikbaarheid van hersenbeelden met hoge resolutie, zoals MRI, heeft de herkenning en karakterisering van deze verborgen markers van cerebrovasculaire aandoeningen mogelijk gemaakt. SBI's, ook wel stille beroertes genoemd, zijn subcorticale holtes of corticale gebieden van gliosis waarvan wordt aangenomen dat ze zijn veroorzaakt door een eerder infarct.

De prevalentie van SBI's in de algemene bevolking varieert tussen 8 en 28% in grote cardiovasculaire en verouderingsstudies uitgevoerd in Europa en Noord-Amerika. Een belangrijke bevinding is dat de prevalentiepercentages relatief laag zijn vóór de leeftijd van 65 jaar, met een geleidelijke stijging bij het ouder worden. Van de vasculaire risicofactoren heeft hypertensie de sterkste associatie met SBI's, maar andere vasculaire risicofactoren, zoals beroerte, zijn in verband gebracht met een verhoogde prevalentie van deze laesies. De algemene prevalentie van SBI is veel groter dan die van symptomatische beroerte en er wordt geschat dat er voor elke symptomatische beroerte ongeveer 10 SBI's zijn.

Incidentiegegevens voor SBI's zijn schaars, waarschijnlijk een weerspiegeling van de behoefte aan herhaalde beeldvormende onderzoeken. De incidentie in de algemene bevolking wordt geschat op 3% en 6,5% per jaar op basis van grote populatiestudies. Een hoge incidentie van SBI's is gemeld na procedures zoals aortaklepvervanging of carotis-endarteriëctomie, waarschijnlijk direct gerelateerd aan deze procedures. Onderzoeksgegevens in een cohort van TIA-patiënten die een eerste MRI ondergingen op het moment van de diagnose en vervolgens een jaar na de indexgebeurtenis een hersen-MRI herhaalden, toonden een incidentie van 37% van nieuwe SBI's.

Er is aanzienlijk bewijs dat SBI's in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op het daaropvolgende optreden van een beroerte, ontwikkeling van cognitieve achteruitgang en mortaliteit, wat suggereert dat SBI's voorlopers zijn van ernstiger ischemische hersenziekte.

Gecoate bloedplaatjes zijn een klasse van geactiveerde bloedplaatjes, die alleen worden gedetecteerd na gelijktijdige stimulatie met twee agonisten, trombine en collageen, of trombine en convulxine, een collageenreceptoragonist uit tropisch ratelslangengif. Bij slagvrije controles vertegenwoordigen gecoate bloedplaatjes ca. 30% van alle bloedplaatjes. Het aantal gecoate bloedplaatjes is verhoogd bij patiënten met een beroerte in vergelijking met patiënten met een lacunaire beroerte of controles; hogere niveaus van gecoate bloedplaatjes gemeten op het moment van het klinische infarct correleren met een verhoogd risico op recidief na 12 maanden, terwijl lagere niveaus van gecoate bloedplaatjes verband houden met het optreden van zeer vroege ernstige hemorragische complicaties bij patiënten. Deze gegevens ondersteunen een rol voor het stollingspotentieel van bloedplaatjes in de balans tussen trombose en bloeding.

Verschillende onderzoeken benadrukken de mogelijkheid dat gecoate bloedplaatjes een rol spelen bij de gebeurtenissen voorafgaand aan een beroerte. Bij asymptomatische halsslagaderstenose lopen patiënten met een aantal gecoate bloedplaatjes van 45,2% het grootste risico op een incident met een beroerte in vergelijking met patiënten met een niveau van < 45,2%. Bij SAH-patiënten werd vertraagde cerebrale ischemie (ischemische beroertes die dagen na de initiële bloeding optraden) in verband gebracht met een sterke stijging van het aantal gecoate bloedplaatjes onmiddellijk vóór het infarct. Recent werk bij patiënten met een beroerte vond hogere niveaus van gecoate bloedplaatjes die significant verband hielden met de aanwezigheid en het aantal SBI's.

Longitudinale gegevens bij patiënten met een beroerte waarin de impact werd onderzocht van medicatie die wordt gebruikt voor secundaire preventie van een beroerte, toonden aan dat clopidogrel het enige farmacologische middel was dat leidde tot een aanhoudende afname van het aantal omhulde bloedplaatjes na aanvang van de therapie. Aspirine, antistollingstherapie of statines leidden niet tot een vergelijkbaar effect.

methoden:

Het doel van de studie van de onderzoekers is om de werkzaamheid van clopidogrel op de incidentie van stille herseninfarcten bij patiënten met een beroerte/TIA te evalueren met behulp van een gerandomiseerde, dubbelblinde aspirine-gecontroleerde klinische studie. De hypothese van de onderzoeker is dat behandeling met clopidogrel zal leiden tot een verminderde incidentie van SBI's bij patiënten met een niet-lacunair CVA/TIA die gedurende een periode van twee jaar worden behandeld.

Opeenvolgende in aanmerking komende patiënten die met ischemische beroerte of TIA zijn opgenomen in de dienst Neurologie en die in aanmerking komen voor de studie (zie afzonderlijke inclusie- en exclusiecriteria) zullen worden gerandomiseerd naar clopidogrel of aspirine, gestratificeerd naar geslacht. De statistici van het onderzoek zullen de randomisatiereeks maken met behulp van willekeurig gekozen blokgroottes van vier of zes en zullen de reeksverberging implementeren. Deze doses maken deel uit van de aanbevolen richtlijnen voor secundaire beroertepreventie en beide medicijnen zijn door de FDA goedgekeurd voor secundaire beroertepreventie.

Alle patiënten zullen worden gevolgd door het onderzoeksteam in combinatie met regelmatig geplande poliklinische bezoeken gedurende maximaal een jaar, onafhankelijk van de huidige studie. Na het tijdspunt van 12 maanden zullen de onderzoekers nog eens 12 maanden telefonisch contact met elke patiënt onderhouden om verlies aan follow-up te verminderen. Voorafgaand aan het tijdstip van 24 maanden zal de PI/Onderzoeksassistent voor elke patiënt een herhaalde niet-contrast-MRI bestellen.

Initiële en herhaalde MRI-beelden zullen onafhankelijk worden beoordeeld nadat de herhaalde scan na 24 maanden is voltooid door twee ervaren beroerte-specialisten terwijl ze blind zijn voor de niveaus van gecoate bloedplaatjes en de behandelingsarm. De initiële en herhaalde MRI worden vergeleken op de aanwezigheid van nieuwe (interval) SBI's om de SBI-incidentie te bepalen.

SBI's zullen worden geïdentificeerd in MRI-onderzoeken, met behulp van een 1,5 Tesla-magneet, op basis van gepubliceerde richtlijnen als focale (eivormige of onregelmatig gevormde), 3 mm, cavitaire laesies, die kenmerken van T1-hypointensiteit en T2-hyperintensiteit vertonen, en hypo-intensiteit op FLAIR-sequenties. Bovendien kunnen de corticale SBI's (10% van de laesies) ook enkele focale atrofische veranderingen van de hersenschors vertonen in het gebied rond het infarct. Deze laesies hebben een chronisch uiterlijk, kunnen gemakkelijk worden onderscheiden van acute ischemische veranderingen door het gebruik van DWI- en ADC-beelden en er wordt geen corresponderende, klinisch duidelijke, cerebrovasculaire ischemische gebeurtenis opgemerkt in de geschiedenis van de patiënt.

Met behulp van elektronische medische dossiers verzamelen de onderzoekers de volgende gegevens: voorgeschreven medicijnen, leeftijd, geslacht, ras, etniciteit, medische geschiedenis in het verleden, type beroerte, score van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) bij opname, resultaten van uitgevoerde diagnostische onderzoeken voor beroerte, vasculaire risicofactoren (diabetes, hypertensie, grote arterieziekte, boezemfibrilleren, eerdere beroerte/TIA, hypercholesterolemie, zwaarlijvigheid, hartziekte, aortaboogplaque, roken, alcoholgebruik), hematologische parameters (totaal aantal bloedplaatjes, gemiddeld bloedplaatjesvolume, aantal witte bloedcellen en hemoglobine) en stollingsonderzoeken (PT, PTT en INR).

Omdat eerder onderzoek de intervalontwikkeling van SBI's in verband bracht met achteruitgang van de cognitieve functie, zullen patiënten bij ontslag worden gescreend op cognitieve stoornissen met behulp van de MoCA-test. Degenen met abnormale MoCA-resultaten (<26/30 punten) worden doorverwezen naar de Memory Loss-kliniek voor beoordeling van geheugenverlies, inclusief neuropsychologische tests. Aan het einde van de follow-upperiode zullen herhaalde neuropsychologische tests worden uitgevoerd bij personen die aanvankelijk werden geëvalueerd en vergeleken met de eerste resultaten. De onderzoekers zullen ook de cognitieve screening met MOCA herhalen bij patiënten die aanvankelijk binnen het normale bereik scoorden, en degenen met abnormale resultaten na 24 maanden zullen een beoordeling van het geheugenverlies ondergaan.

Statistische analyse:

Een beoogde steekproefomvang van 152 deelnemers (76 clopidogrel en 76 aspirine) gedurende 1,5 jaar (8,4 patiënten/maand) is voldoende om voorlopige schattingen te geven van de effectgrootte en variatie in werkzaamheid, evenals haalbaarheidsinformatie met betrekking tot de uitvoering van de klinische studie . Deze berekening geeft 80% power om een ​​vermindering van 65% van het risico van SBI te detecteren voor diegenen die clopidogrel versus aspirine krijgen, uitgaande van een tweezijdig 0,05 alfa-niveau, loss-to-follow-up en sterftecijfers van 10%, en follow-up- en sterftecijfers van 10%. 24 maanden op. Zelfs als de waargenomen effectgrootte in de klinische proef niet zo groot is, zal de proef nog steeds waardevolle schattingen van effectgrootte en variatie voor werkzaamheid genereren, evenals haalbaarheidsinformatie. Deze schattingen kunnen worden gebruikt om een ​​grotere, meer definitieve klinische proef op te zetten.

De tijd tot incident SBI-distributie zal worden vergeleken tussen de clopidogrel- en aspirine-armen met behulp van een log-rank-test. Bijwerkingen zullen worden vergeleken tussen de behandelingsgroepen met behulp van een Chi-kwadraattest, of Fisher's exact-test voor zeldzame gebeurtenissen. Analyses zullen gebaseerd zijn op het intention-to-treat principe. Er zal een aparte analyse per protocol worden uitgevoerd, waarbij gegevens worden geanalyseerd van alle patiënten die zich aan de studiemedicatie hielden. Er zullen geen formele tussentijdse werkzaamheidsanalyses worden uitgevoerd. Gegevenskwaliteit, protocolimplementatie, retentie en therapietrouw van de patiënt en bijwerkingen zullen om de zes maanden worden samengevat. De statistische significantie wordt vastgesteld op p<0,05. Er zal een meervoudige imputatiemethode worden gebruikt om ontbrekende gegevens te imputeren.

Verwachte bevindingen:

De onderzoekers verwachten dat behandeling met clopidogrel in de standaarddosis voor secundaire preventie van een beroerte zal leiden tot een significante afname van de incidentie van SBI's in vergelijking met behandeling met aspirine. De huidige gegevens zullen een proof of concept opleveren voor toekomstige grotere onderzoeken met een langere follow-uptijd die ook de vermindering van belangrijke cardiovasculaire uitkomsten, zoals beroerte, hartinfarct en plotselinge dood, kunnen evalueren. Daarnaast zullen belangrijke gegevens over klinische en beeldvormingskenmerken van patiënten met SBI en progressie van cognitieve stoornissen worden verkregen.