Klopidogreelin teho hiljaisen aivoinfarktin ilmaantumiseen (ECISBI)

Esittely:

Hiljaiset aivoinfarktit (SBI:t) ovat äskettäin tunnustettu, yleisesti todettu ja silti huonosti ymmärretty löydös aivoinfarktista kuvantamistutkimuksissa ilman kliinisesti ilmeistä neurologista puutetta. Korkean resoluution aivojen kuvantamisen, kuten MRI:n, saatavuus on mahdollistanut näiden aivoverisuonisairauksien piilomerkkien tunnistamisen ja karakterisoinnin. SBI:t, joita kutsutaan myös hiljaisiksi aivohalvauksiksi, ovat glioosin aivokuoren onteloita tai kortikaalisia alueita, joiden oletetaan johtuvan aikaisemmasta infarktista.

SBI-tautien esiintyvyys väestössä vaihtelee 8–28 prosentin välillä Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa tehdyissä laajoissa sydän- ja verisuonisairauksissa sekä ikääntymistutkimuksissa. Keskeinen havainto on ollut, että esiintyvyysluvut ovat suhteellisen alhaiset ennen 65 vuoden ikää ja lisääntyvät asteittain ikääntymisen myötä. Verisuonten riskitekijöistä kohonneella verenpaineella on voimakkain yhteys SBI-sairauksiin, mutta muut verisuoniriskitekijät, kuten aivohalvaus, on liitetty näiden leesioiden lisääntyneeseen esiintyvyyteen. SBI:n yleinen esiintyvyys ylittää huomattavasti oireenmukaisen aivohalvauksen, ja jokaista oireista aivohalvausta kohden arvioidaan olevan noin 10 SBI:tä.

SBI:n ilmaantuvuustiedot ovat niukkoja, mikä todennäköisesti heijastaa toistuvien kuvantamistutkimusten tarvetta. Yleisväestön ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 3 % ja 6,5 ​​% vuodessa laajojen väestötutkimusten perusteella. SBI-tautien korkea ilmaantuvuus on raportoitu toimenpiteiden, kuten aorttaläpän korvaamisen tai kaulavaltimon endarterektomian, jälkeen, mikä todennäköisesti liittyy suoraan näihin toimenpiteisiin. Tutkimustulokset TIA-potilaiden kohortissa, joille tehtiin ensimmäinen MRI diagnoosin aikaan ja sen jälkeen toistettiin aivojen MRI vuoden kuluttua indeksitapahtumasta, osoittivat uusien SBI-tautien esiintyvyyden 37 prosentilla.

On ollut huomattavaa näyttöä, joka yhdistää SBI:n lisääntyneeseen riskiin myöhempään aivohalvauksen esiintymiseen, kognitiivisen heikkenemisen kehittymiseen ja kuolleisuuteen, mikä viittaa siihen, että SBI:t ovat vakavamman iskeemisen aivosairauden esiaste.

Päällystetyt verihiutaleet ovat aktivoituneiden verihiutaleiden luokka, jotka havaitaan vasta sen jälkeen, kun niitä on stimuloitu samanaikaisesti kahdella agonistilla, trombiinilla ja kollageenilla tai trombiinilla ja konvulksiinilla, joka on trooppisen kalkkarokäärmeen myrkystä peräisin oleva kollageenireseptoriagonisti. Vetovapaissa verrokeissa päällystetyt verihiutaleet edustavat noin. 30 % kaikista verihiutaleista. Pinnoitettujen verihiutaleiden tasot ovat kohonneet aivohalvauspotilailla verrattuna potilaisiin, joilla on lakunaarinen aivohalvaus tai verrokki; kliinisen infarktin aikana mitatut korkeammat päällystettyjen verihiutaleiden tasot korreloivat lisääntyneen uusiutumisriskin kanssa 12 kuukauden kohdalla, kun taas alhaisemmat päällystettyjen verihiutaleiden tasot liittyvät hyvin varhaisten sairaalahoidossa olevien vakavien verenvuotokomplikaatioiden esiintymiseen. Nämä tiedot tukevat verihiutaleiden prokoagulanttipotentiaalin roolia tromboosin ja verenvuodon välisessä tasapainossa.

Useat tutkimukset korostavat mahdollisuutta, että päällystetyillä verihiutaleilla on rooli aivohalvausta edeltävissä tapahtumissa. Oireettoman kaulavaltimon ahtaumassa potilailla, joiden päällystettyjen verihiutaleiden määrä on 45,2 %, on suurin aivohalvauksen riski verrattuna potilaisiin, joiden taso on alle 45,2 %. SAH-potilailla viivästynyt aivoiskemia (iskeemiset aivohalvaukset, jotka ilmenivät päiviä alkuperäisen verenvuodon jälkeen) yhdistettiin päällystettyjen verihiutaleiden tason jyrkäseen nousuun välittömästi ennen infarktia. Viimeaikaisessa aivohalvauspotilailla tehdyssä työssä havaittiin, että korkeammat päällystettyjen verihiutaleiden tasot liittyvät merkittävästi SBI:n esiintymiseen ja määrään.

Pitkittäiset tiedot aivohalvauspotilaista, jotka tutkivat sekundaariseen aivohalvauksen ehkäisyyn käytettävien lääkkeiden vaikutusta, osoittivat, että klopidogreeli on ainoa farmakologinen aine, joka johtaa päällystettyjen verihiutaleiden määrän jatkuvaan laskuun hoidon aloittamisen jälkeen. Aspiriini, antikoagulaatiohoito tai statiinit eivät johtaneet samanlaiseen vaikutukseen.

Menetelmät:

Tutkijoiden tutkimuksen tavoitteena on arvioida klopidogreelin tehoa hiljaisen aivoinfarktin ilmaantuvuuteen potilailla, joilla on aivohalvaus/TIA käyttämällä satunnaistettua, kaksoissokkoutettua aspiriinikontrolloitua kliinistä tutkimusta. Tutkijan hypoteesi on, että klopidogreelihoito johtaa SBI:n esiintyvyyden vähenemiseen potilailla, joilla on ei-lakunaarinen aivohalvaus/TIA, joita hoidetaan kahden vuoden ajan.

Peräkkäiset kelvolliset potilaat, jotka on otettu iskeemisen aivohalvauksen tai TIA:n vuoksi neurologiseen huoltoon ja jotka ovat oikeutettuja tutkimukseen (katso mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit erikseen), satunnaistetaan saamaan joko klopidogreelia tai aspiriinia sukupuolen mukaan. Tutkimustilastotyöntekijät luovat satunnaistussekvenssin käyttämällä satunnaisesti valittuja neljän tai kuuden lohkokokoja ja toteuttavat sekvenssin piilotuksen. Nämä annokset ovat osa suositeltuja ohjeita sekundaarisen aivohalvauksen ehkäisyyn, ja molemmat lääkkeet ovat FDA:n hyväksymiä toissijaiseen aivohalvauksen ehkäisyyn.

Tutkimusryhmä seuraa kaikkia potilaita säännöllisten avohoitokäyntien yhteydessä enintään vuoden ajan nykyisestä tutkimuksesta riippumatta. 12 kuukauden ajan kuluttua tutkijat pitävät puhelimitse yhteyttä jokaiseen potilaaseen vielä 12 kuukauden ajan vähentääkseen seurantaan liittyvää menetystä. Ennen 24 kuukauden ajankohtaa PI/tutkija-assistentti tilaa toistuvan varjottoman MRI:n jokaiselle potilaalle.

Ensimmäiset ja toistetut MRI-kuvat tarkastetaan itsenäisesti sen jälkeen, kun kaksi kokenutta aivohalvausasiantuntijaa on suorittanut uusintaskannauksen 24 kuukauden kuluttua, samalla kun ne ovat sokeutuneet päällystettyjen verihiutaleiden tasolle ja hoitohaaralle. Ensimmäistä ja toista MRI:tä verrataan uusien (intervalli) SBI:iden esiintymisen varalta SBI:n esiintyvyyden määrittämiseksi.

SBI:t tunnistetaan MRI-tutkimuksissa käyttämällä 1,5 Teslan magneettia julkaistujen ohjeiden perusteella fokusoituina (munan muotoisia tai epäsäännöllisen muotoisia), 3 mm:n ontelovaurioita, joissa on T1-hypointensiteetti- ja T2-hyperintensiteettiominaisuuksia sekä hypointensiteetti FLAIR-sekvensseissä. Lisäksi aivokuoren SBI:t (10 % leesioista) voivat myös osoittaa joitain fokaalisia atrofisia muutoksia aivokuoressa infarktia ympäröivällä alueella. Näillä vaurioilla on krooninen ulkonäkö, ne voidaan helposti erottaa akuuteista iskeemisistä muutoksista käyttämällä DWI- ja ADC-kuvia, eikä niillä ole vastaavaa, kliinisesti ilmeistä, aivoverenkiertoon liittyvää iskeemistä tapahtumaa, joka on havaittu potilaan historiassa.

Sähköisten sairauskertomusten avulla tutkijat keräävät seuraavat tiedot: reseptilääkkeet, ikä, sukupuoli, rotu, etninen alkuperä, aiempi sairaushistoria, aivohalvauksen tyyppi, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) -pisteet maahanpääsyn yhteydessä, suoritettujen diagnostisten tutkimusten tulokset aivohalvauksen, verisuonten riskitekijöiden (diabetes, verenpainetauti, suurvaltimoiden sairaus, eteisvärinä, aiempi aivohalvaus/TIA, hyperkolesterolemia, liikalihavuus, sydänsairaus, aorttakaaren plakki, tupakointi, alkoholinkäyttö), hematologiset parametrit (verihiutaleiden kokonaismäärä, keskiarvo) verihiutaleiden määrä, valkosolujen määrä ja hemoglobiini) ja hyytymistutkimukset (PT, PTT ja INR).

Koska aiemmat tutkimukset liittivät SBI:n intervallikehityksen kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen, potilaita seulotaan kognitiivisten heikentymien varalta kotiuttamisen yhteydessä MoCA-testillä. Ne, joilla on epänormaalit MoCA-tulokset (<26/30 pistettä), ohjataan muistin menetyksen klinikalle muistin menetyksen arviointiin, mukaan lukien neuropsykologisiin testeihin. Seurantajakson lopussa suoritetaan uusi neuropsykologinen testaus henkilöille, jotka arvioitiin alun perin ja joita verrattiin alkuperäisiin tuloksiin. Tutkijat toistavat myös kognitiivisen seulonnan MOCA:lla potilaille, joiden pistemäärät olivat alun perin normaalin alueen sisällä, ja niille, joiden tulokset ovat epänormaalit 24 kuukauden kohdalla, suoritetaan muistin menetyksen arviointi.

Tilastollinen analyysi:

152 osallistujan tavoitekoko (76 klopidogreelia ja 76 aspiriinia) 1,5 vuoden ajalta (8,4 potilasta/kk) riittää antamaan alustavat arviot vaikutuksen koosta ja tehon vaihtelusta sekä toteutettavuustietoja kliinisen tutkimuksen suorittamisesta. . Tämä laskelma antaa 80 %:n tehon havaita 65 %:n väheneminen SBI:n vaarassa klopidogreelia saaneilla verrattuna aspiriiniin, olettaen, että 0,05 alfa-taso on kaksipuolinen, seurannan menetys ja kuolleisuus 10 %, ja seuranta 24 kuukauden ajan. Vaikka kliinisessä tutkimuksessa havaittu vaikutuksen koko ei olisi yhtä suuri, tutkimus tuottaa silti arvokkaita arvioita vaikutuksen koosta ja tehon vaihtelusta sekä toteutettavuustietoja. Näitä arvioita voidaan käyttää suunniteltaessa laajempaa, lopullisempaa kliinistä tutkimusta.

Aikaa SBI-jakauman tapahtumiseen verrataan klopidogreeli- ja aspiriinihaarojen välillä log-rank-testillä. Haittatapahtumaa verrataan hoitoryhmien välillä käyttämällä Chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä harvinaisten tapahtumien varalta. Analyysit perustuvat aikomus-to-treat -periaatteeseen. Tehdään erillinen protokollakohtainen analyysi, jossa analysoidaan kaikkien tutkimuslääkitystä noudattaneiden potilaiden tiedot. Virallisia väliaikaisia ​​tehokkuusanalyysejä ei tehdä. Tietojen laatu, protokollan toteutus, säilyttäminen ja potilaan hoitoon sitoutuminen sekä haittatapahtumat tehdään kuuden kuukauden välein. Tilastollinen merkitsevyys asetetaan arvoon p<0,05. Puuttuvien tietojen imputointiin käytetään usean imputoinnin menetelmää.

Odotetut löydöt:

Tutkijat odottavat, että hoito klopidogreelilla standardiannoksella sekundaarisen aivohalvauksen ehkäisyyn johtaa SBI:n ilmaantuvuuden merkittävään vähenemiseen verrattuna aspiriinihoitoon. Nykyiset tiedot tarjoavat todisteita tuleville laajemmille tutkimuksille, joissa on pidempi seuranta-aika ja jotka pystyvät myös arvioimaan keskeisten sydän- ja verisuonisairauksien, kuten aivohalvauksen, sydäninfarktin ja äkillisen kuoleman, vähenemistä. Lisäksi saadaan keskeisiä tietoja SBI-potilaiden kliinisistä ja kuvantamisominaisuuksista ja kognitiivisen vajaatoiminnan etenemisestä.