Eficacia de clopidogrel en la incidencia de infarto cerebral silencioso (ECISBI)

Introducción:

Los infartos cerebrales silenciosos (SBI, por sus siglas en inglés) son un hallazgo recientemente reconocido, comúnmente observado y, sin embargo, poco comprendido, de infarto cerebral en estudios de imágenes sin un déficit neurológico clínicamente aparente. La disponibilidad de imágenes cerebrales de alta resolución, como la resonancia magnética, ha hecho posible el reconocimiento y la caracterización de estos marcadores encubiertos de enfermedad cerebrovascular. Las SBI, también conocidas como accidentes cerebrovasculares silenciosos, son cavidades subcorticales o áreas corticales de gliosis que se supone que son causadas por un infarto previo.

La prevalencia de SBI en la población general oscila entre el 8 y el 28 % en grandes estudios cardiovasculares y de envejecimiento realizados en Europa y América del Norte. Un hallazgo clave ha sido que las tasas de prevalencia son relativamente bajas antes de los 65 años y se observa un aumento gradual con el envejecimiento. Entre los factores de riesgo vascular, la hipertensión tiene la asociación más fuerte con las SBI; sin embargo, otros factores de riesgo vascular, como el accidente cerebrovascular, se han asociado con una mayor prevalencia de estas lesiones. La prevalencia general de SBI supera con creces la del accidente cerebrovascular sintomático y se estima que por cada accidente cerebrovascular sintomático hay aproximadamente 10 SBI.

Los datos de incidencia de SBI son escasos, probablemente un reflejo de la necesidad de repetir los estudios de imágenes. La incidencia en la población general se estima en 3% y 6,5% por año a partir de grandes estudios de población. Se ha informado una alta incidencia de SBI después de procedimientos como el reemplazo de la válvula aórtica o la endarterectomía carotídea, probablemente directamente relacionada con estos procedimientos. Los datos de investigación en una cohorte de pacientes con AIT que se sometieron a una resonancia magnética inicial en el momento del diagnóstico y luego repitieron la resonancia magnética cerebral un año después del evento índice mostraron una incidencia del 37 % de nuevas SBI.

Ha habido evidencia considerable que vincula las SBI con un mayor riesgo de aparición posterior de accidente cerebrovascular, desarrollo de deterioro cognitivo y mortalidad, lo que sugiere que las SBI son precursores de una enfermedad cerebral isquémica más grave.

Las plaquetas recubiertas son una clase de plaquetas activadas, detectadas solo después de la estimulación simultánea con dos agonistas, trombina y colágeno, o trombina y convulxina, un agonista del receptor de colágeno del veneno de serpiente de cascabel tropical. En los controles sin accidentes cerebrovasculares, las plaquetas recubiertas representan aprox. 30% de todas las plaquetas. Los niveles de plaquetas recubiertas aumentan en pacientes con accidente cerebrovascular en comparación con aquellos con accidente cerebrovascular lacunar o controles; Los niveles más altos de plaquetas recubiertas medidos en el momento del infarto clínico se correlacionan con un mayor riesgo de recurrencia a los 12 meses, mientras que los niveles más bajos de plaquetas recubiertas se relacionan con la aparición de complicaciones hemorrágicas graves muy tempranas en pacientes hospitalizados. Estos datos respaldan el papel del potencial procoagulante plaquetario en el equilibrio entre la trombosis y la hemorragia.

Varias investigaciones destacan la posibilidad de que las plaquetas recubiertas desempeñen un papel en los eventos que preceden al accidente cerebrovascular. En la estenosis carotídea asintomática, los pacientes con niveles de plaquetas recubiertas del 45,2 % tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular incidente en comparación con aquellos con niveles < 45,2 %. En pacientes con HSA, la isquemia cerebral tardía (accidentes cerebrovasculares isquémicos que ocurren días después de la hemorragia inicial) se vinculó con un fuerte aumento en los niveles de plaquetas recubiertas inmediatamente antes del infarto. Un trabajo reciente en pacientes con accidente cerebrovascular encontró niveles más altos de plaquetas recubiertas significativamente asociados con la presencia y el número de SBI.

Los datos longitudinales en pacientes con accidente cerebrovascular que exploran el impacto de los medicamentos utilizados para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular identificaron al clopidogrel como el único agente farmacológico que conduce a una disminución sostenida en los niveles de plaquetas recubiertas después del inicio de la terapia. La aspirina, la terapia anticoagulante o las estatinas no produjeron un efecto similar.

Métodos:

El objetivo del estudio de los investigadores es evaluar la eficacia de clopidogrel en la incidencia de infarto cerebral silencioso en pacientes con accidente cerebrovascular/AIT mediante un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con aspirina. La hipótesis del investigador es que el tratamiento con clopidogrel reducirá la incidencia de SBI en pacientes con ictus no lacunar/AIT tratados durante un período de dos años.

Los pacientes elegibles consecutivos ingresados ​​con accidente cerebrovascular isquémico o AIT en el servicio de Neurología que califiquen para el estudio (ver los criterios de inclusión y exclusión por separado) serán aleatorizados para recibir clopidogrel o aspirina, estratificados por sexo. Los estadísticos del estudio crearán la secuencia de aleatorización usando tamaños de bloques de cuatro o seis elegidos al azar e implementarán el ocultamiento de la secuencia. Estas dosis forman parte de las pautas recomendadas para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares y ambos medicamentos están aprobados por la FDA para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares.

Todos los pacientes serán seguidos por el equipo de investigación junto con visitas ambulatorias programadas regularmente durante hasta un año, independientemente del estudio actual. Después del punto de tiempo de 12 meses, los investigadores mantendrán contacto telefónico con cada paciente durante 12 meses adicionales para disminuir las pérdidas durante el seguimiento. Antes del punto de tiempo de 24 meses, el PI/Asistente de investigación solicitará una resonancia magnética sin contraste repetida para cada paciente.

Las imágenes de MRI iniciales y repetidas se revisarán de forma independiente después de que se complete la exploración repetida a los 24 meses por dos especialistas en accidentes cerebrovasculares experimentados mientras están cegados a los niveles de plaquetas recubiertas y al brazo de tratamiento. La resonancia magnética inicial y repetida se comparará para determinar la presencia de nuevas SBI (intervalo) a fin de determinar la incidencia de SBI.

Las SBI se identificarán en estudios de resonancia magnética, utilizando un imán de 1,5 Tesla, según las pautas publicadas como lesiones focales (ovoides o de forma irregular), de 3 mm, cavitarias, que muestran características de hipointensidad T1 e hiperintensidad T2, e hipointensas en secuencias FLAIR. Además, las SBI corticales (10% de las lesiones) también pueden mostrar algunos cambios atróficos focales de la corteza cerebral en el área que rodea el infarto. Estas lesiones tienen una apariencia crónica, se pueden distinguir fácilmente de los cambios isquémicos agudos mediante el uso de imágenes DWI y ADC y no tienen un evento isquémico cerebrovascular correspondiente, clínicamente aparente, observado en la historia del paciente.

Usando registros médicos electrónicos, los investigadores recopilarán los siguientes datos: medicamentos recetados, edad, sexo, raza, etnia, historial médico anterior, tipo de accidente cerebrovascular, puntaje de la escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) al momento de la admisión, resultados de los estudios de diagnóstico realizados de ictus, factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensión, enfermedad de las grandes arterias, fibrilación auricular, ictus/AIT previo, hipercolesterolemia, obesidad, cardiopatía, placa del arco aórtico, tabaquismo, consumo de alcohol), parámetros hematológicos (recuento total de plaquetas, media volumen plaquetario, recuento de glóbulos blancos y hemoglobina) y estudios de coagulación (PT, PTT e INR).

Debido a que la investigación anterior vinculó el desarrollo de intervalos de SBI con la disminución de la función cognitiva, los pacientes serán evaluados para detectar deterioro cognitivo al alta mediante la prueba MoCA. Aquellos con resultados anormales de MoCA (<26/30 puntos) serán derivados a la clínica de pérdida de memoria para una evaluación de pérdida de memoria, incluidas pruebas neuropsicológicas. Al final del período de seguimiento, se repetirán las pruebas neuropsicológicas en las personas que fueron evaluadas inicialmente y se compararán con los resultados iniciales. Los investigadores también repetirán la evaluación cognitiva con MOCA en pacientes que inicialmente obtuvieron una puntuación dentro del rango normal, y aquellos con resultados anormales a los 24 meses se someterán a una evaluación de pérdida de memoria.

Análisis estadístico:

Un tamaño de muestra objetivo de 152 participantes (76 clopidogrel y 76 aspirina) durante 1,5 años (8,4 pacientes/mes) es suficiente para proporcionar estimaciones preliminares del tamaño del efecto y la variación en la eficacia, así como información de viabilidad con respecto a la realización del ensayo clínico. . Este cálculo proporciona un poder del 80 % para detectar una reducción del 65 % en el riesgo de SBI para aquellos que reciben clopidogrel versus aspirina, suponiendo un nivel alfa bilateral de 0,05, pérdidas durante el seguimiento y tasas de muerte del 10 %, y seguimiento arriba durante 24 meses. Incluso si el tamaño del efecto observado en el ensayo clínico no es tan grande, el ensayo aún generará estimaciones valiosas del tamaño del efecto y la variación de la eficacia, así como información de factibilidad. Estas estimaciones se pueden utilizar para diseñar un ensayo clínico más grande y definitivo.

El tiempo hasta la distribución de SBI incidente se comparará entre los brazos de clopidogrel y aspirina mediante una prueba de rango logarítmico. Los eventos adversos se compararán entre los grupos de tratamiento utilizando una prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para eventos raros. Los análisis se basarán en el principio de intención de tratar. Se realizará un análisis separado por protocolo, analizando los datos de todos los pacientes que se adhirieron a la medicación del estudio. No se realizarán análisis de eficacia provisionales formales. La calidad de los datos, la implementación del protocolo, la retención y el cumplimiento del paciente y los eventos adversos se resumirán cada seis meses. La significación estadística se establecerá en p<0,05. Se utilizará un método de imputación múltiple para imputar los datos faltantes.

Hallazgos anticipados:

Los investigadores anticipan que el tratamiento con clopidogrel en dosis estándar para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares conducirá a una disminución significativa en la incidencia de SBI en comparación con el tratamiento con aspirina. Los datos actuales proporcionarán una prueba de concepto para futuros ensayos más grandes con un tiempo de seguimiento más prolongado que también puedan evaluar la reducción de resultados cardiovasculares clave, como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte súbita. Además, se obtendrán datos clave sobre las características clínicas y de imagen de los pacientes con SBI y la progresión del deterioro cognitivo.