Eficácia do Clopidogrel na Incidência de Infarto Cerebral Silencioso (ECISBI)

Introdução:

Os infartos cerebrais silenciosos (SBIs) são um achado recentemente reconhecido, comumente observado e ainda pouco compreendido de infarto cerebral em estudos de imagem sem um déficit neurológico clinicamente aparente. A disponibilidade de imagens cerebrais de alta resolução, como a ressonância magnética, possibilitou o reconhecimento e a caracterização desses marcadores ocultos de doença cerebrovascular. SBIs, também chamados de AVCs silenciosos, são cavidades subcorticais ou áreas corticais de gliose presumivelmente causadas por infarto prévio.

A prevalência de SBIs na população geral varia entre 8 e 28% em grandes estudos cardiovasculares e de envelhecimento realizados na Europa e América do Norte. Uma descoberta importante foi que as taxas de prevalência são relativamente baixas antes dos 65 anos, com um aumento gradual observado com o envelhecimento. Dentre os fatores de risco vascular, a hipertensão tem a associação mais forte com IBGs, porém outros fatores de risco vasculares, como o acidente vascular cerebral, têm sido associados ao aumento da prevalência dessas lesões. A prevalência geral de SBI excede em muito a de AVC sintomático e estima-se que, para cada AVC sintomático, existam aproximadamente 10 SBIs.

Os dados de incidência de SBIs são escassos, provavelmente um reflexo da necessidade de repetir estudos de imagem. A incidência na população geral é estimada em 3% e 6,5% ao ano a partir de grandes estudos populacionais. Uma alta incidência de SBIs foi relatada após procedimentos como substituição da válvula aórtica ou endarterectomia carotídea, provavelmente diretamente relacionada a esses procedimentos. Os dados da pesquisa em uma coorte de pacientes com AIT que foram submetidos à ressonância magnética inicial no momento do diagnóstico e, em seguida, repetiram a ressonância magnética do cérebro um ano após o evento índice mostraram uma incidência de 37% de novos SBIs.

Existem evidências consideráveis ​​ligando SBIs com um risco aumentado de ocorrência subsequente de acidente vascular cerebral, desenvolvimento de declínio cognitivo e mortalidade, sugerindo que SBIs são precursores de doença cerebral isquêmica mais grave.

As plaquetas revestidas são uma classe de plaquetas ativadas, detectadas apenas após estimulação simultânea com dois agonistas, trombina e colágeno, ou trombina e convulxina, um agonista do receptor de colágeno do veneno de cascavel tropical. Nos controles sem AVC, as plaquetas revestidas representam aprox. 30% de todas as plaquetas. Os níveis de plaquetas revestidas estão aumentados em pacientes com AVC em comparação com aqueles com AVC lacunar ou controles; níveis mais altos de plaquetas revestidas medidos no momento do infarto clínico correlacionam-se com um risco aumentado de recorrência em 12 meses, enquanto níveis mais baixos de plaquetas revestidas estão relacionados à ocorrência de complicações hemorrágicas graves muito precoces em pacientes internados. Esses dados suportam um papel do potencial pró-coagulante plaquetário no equilíbrio entre trombose e hemorragia.

Várias investigações destacam a possibilidade de que as plaquetas revestidas desempenhem um papel nos eventos que precedem o AVC. Na estenose carotídea assintomática, os pacientes com níveis de plaquetas revestidas de 45,2% correm maior risco de acidente vascular cerebral em comparação com aqueles com níveis < 45,2%. Em pacientes com HSA, a isquemia cerebral tardia (acidente vascular cerebral isquêmico ocorrendo dias após a hemorragia inicial) foi associada a um aumento acentuado nos níveis de plaquetas revestidas imediatamente antes do infarto. Trabalhos recentes em pacientes com AVC encontraram níveis mais altos de plaquetas revestidas significativamente associados à presença e ao número de SBIs.

Dados longitudinais em pacientes com AVC explorando o impacto dos medicamentos usados ​​para prevenção secundária de AVC identificaram o clopidogrel como o único agente farmacológico levando a uma diminuição sustentada nos níveis de plaquetas revestidas após o início da terapia. Aspirina, terapia de anticoagulação ou estatinas não levaram a um efeito semelhante.

Métodos:

O objetivo do estudo dos investigadores é avaliar a eficácia do clopidogrel na incidência de infarto cerebral silencioso em pacientes com AVC/AIT usando um ensaio clínico randomizado, duplo-cego controlado por aspirina. A hipótese do investigador é que o tratamento com clopidogrel levará à diminuição da incidência de SBIs em pacientes com AVC não lacunar/AIT tratados durante um período de dois anos.

Pacientes consecutivos elegíveis admitidos com acidente vascular cerebral isquêmico ou AIT no serviço de Neurologia qualificados para o estudo (consulte os critérios de inclusão e exclusão separadamente) serão randomizados para clopidogrel ou aspirina, estratificados por sexo. Os estatísticos do estudo criarão a sequência de randomização usando tamanhos de bloco de quatro ou seis escolhidos aleatoriamente e implementarão a ocultação da sequência. Essas doses fazem parte das diretrizes recomendadas para prevenção de AVC secundário e ambos os medicamentos são aprovados pela FDA para prevenção de AVC secundário.

Todos os pacientes serão acompanhados pela equipe de pesquisa em conjunto com visitas ambulatoriais agendadas regularmente por até um ano independente do estudo atual. Após o período de 12 meses, os investigadores manterão contato telefônico com cada paciente por mais 12 meses para diminuir a perda de acompanhamento. Antes do período de 24 meses, o PI/Assistente de Pesquisa solicitará uma ressonância magnética sem contraste repetida para cada paciente.

As imagens iniciais e repetidas de ressonância magnética serão revisadas independentemente após a repetição da varredura ser concluída em 24 meses por dois especialistas em AVC experientes, enquanto cegos para os níveis de plaquetas revestidas e braço de tratamento. A ressonância magnética inicial e a repetida serão comparadas quanto à presença de novos (intervalos) SBIs para determinar a incidência de SBI.

Os SBIs serão identificados em estudos de ressonância magnética, usando um ímã de 1,5 Tesla, com base nas diretrizes publicadas como lesões focais (ovóides ou de formato irregular), 3 mm, cavitárias, exibindo características de hipointensidade T1 e hiperintensidade T2 e hipointensas nas sequências FLAIR. Além disso, os SBIs corticais (10% das lesões) também podem exibir algumas alterações atróficas focais do córtex cerebral na área ao redor do infarto. Essas lesões têm uma aparência crônica, podem ser facilmente diferenciadas de alterações isquêmicas agudas por meio do uso de imagens DWI e ADC e não têm nenhum evento isquêmico cerebrovascular correspondente, clinicamente aparente, observado na história do paciente.

Usando registros médicos eletrônicos, os investigadores coletarão os seguintes dados: medicamentos prescritos, idade, sexo, raça, etnia, histórico médico, tipo de acidente vascular cerebral, pontuação da Escala de AVC do National Institutes of Health (NIHSS) na admissão, resultados de estudos diagnósticos realizados para acidente vascular cerebral, fatores de risco vasculares (diabetes, hipertensão, doença das grandes artérias, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral/AIT prévio, hipercolesterolemia, obesidade, doença cardíaca, placa do arco aórtico, tabagismo, consumo de álcool), parâmetros hematológicos (contagem total de plaquetas, média volume de plaquetas, contagem de glóbulos brancos e hemoglobina) e estudos de coagulação (PT, PTT e INR).

Como pesquisas anteriores relacionaram o desenvolvimento de intervalo de SBIs com declínio na função cognitiva, os pacientes serão rastreados para comprometimento cognitivo na alta usando o teste MoCA. Aqueles com resultados anormais de MoCA (<26/30 pontos) serão encaminhados para a clínica de perda de memória para avaliação de perda de memória, incluindo testes neuropsicológicos. Ao final do período de acompanhamento serão realizados testes neuropsicológicos repetidos nos indivíduos que foram avaliados inicialmente e comparados com os resultados iniciais. Os investigadores também repetirão a triagem cognitiva com MOCA em pacientes que pontuaram dentro da faixa normal inicialmente, e aqueles com resultados anormais em 24 meses serão submetidos à avaliação de perda de memória.

Análise estatística:

Um tamanho de amostra alvo de 152 participantes (76 clopidogrel e 76 aspirina) ao longo de 1,5 anos (8,4 pacientes/mês) é suficiente para fornecer estimativas preliminares do tamanho do efeito e variação na eficácia, bem como informações de viabilidade sobre a condução do ensaio clínico . Este cálculo fornece 80% de poder para detectar uma redução de 65% no risco de SBI para aqueles que recebem clopidogrel versus aspirina, assumindo um nível alfa de 0,05 bilateral, perda de acompanhamento e taxas de mortalidade de 10% e acompanhamento por 24 meses. Mesmo que o tamanho do efeito observado no ensaio clínico não seja tão grande, o ensaio ainda gerará estimativas valiosas do tamanho do efeito e variação para eficácia, bem como informações de viabilidade. Essas estimativas podem ser usadas para projetar um ensaio clínico maior e mais definitivo.

O tempo até a distribuição do SBI incidente será comparado entre os braços de clopidogrel e aspirina usando um teste de log-rank. O evento adverso será comparado entre os grupos de tratamento usando um teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para eventos raros. As análises serão baseadas no princípio da intenção de tratar. Será realizada uma análise separada por protocolo, analisando os dados de todos os pacientes que aderiram à medicação do estudo. Nenhuma análise de eficácia interina formal será realizada. A qualidade dos dados, implementação do protocolo, retenção e adesão do paciente e eventos adversos serão resumidos a cada seis meses. A significância estatística será estabelecida em p<0,05. Um método de imputação múltipla será usado para imputar dados ausentes.

Resultados esperados:

Os investigadores antecipam que o tratamento com clopidogrel na dose padrão para prevenção de AVC secundário levará a uma diminuição significativa na incidência de SBIs em comparação com o tratamento com aspirina. Os dados atuais fornecerão prova de conceito para futuros estudos maiores com tempo de acompanhamento mais prolongado, capazes de avaliar também a redução nos principais desfechos cardiovasculares, como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte súbita. Além disso, serão obtidos dados importantes sobre características clínicas e de imagem de pacientes com SBI e progressão do comprometimento cognitivo.