サイレント脳梗塞の発生に対するクロピドグレルの有効性 (ECISBI)

序章：

サイレント脳梗塞 (SBIs) は、臨床的に明らかな神経学的欠損のないイメージング研究で、最近認識され、一般的に注目されているが、まだ十分に理解されていない脳梗塞の所見である。 MRI などの高解像度の脳画像が利用できるようになったことで、これらの脳血管疾患の隠れたマーカーの認識と特徴付けが可能になりました。 サイレント ストロークとも呼ばれる SBI は、以前の梗塞によって引き起こされたと推定されるグリオーシスの皮質下腔または皮質領域です。

ヨーロッパと北米で実施された大規模な心血管および老化に関する研究では、一般集団における SBI の有病率は 8 ～ 28% です。 重要な発見は、有病率が 65 歳以前では比較的低く、加齢とともに徐々に増加するということです。 血管危険因子の中で、高血圧は SBI と最も強い関連性がありますが、脳卒中などの他の血管危険因子は、これらの病変の有病率の増加と関連しています。 SBI の全体的な有病率は症候性脳卒中のそれをはるかに上回り、症候性脳卒中ごとに約 10 の SBI があると推定されています。

SBI の発生率データはまばらであり、画像検査を繰り返す必要があることを反映している可能性があります。 一般集団における発生率は、大規模な集団研究から年間 3% および 6.5% と推定されています。 SBI の高い発生率は、大動脈弁置換術や頸動脈内膜切除術などの処置後に報告されており、これらの処置に直接関連している可能性があります。 診断時に最初の MRI を受け、その後、指標イベントの 1 年後に脳 MRI を繰り返した TIA 患者のコホートの研究データでは、新しい SBI の発生率が 37% であることが示されました。

SBI と、その後の脳卒中の発生、認知機能低下および死亡のリスク増加とを関連付けるかなりの証拠があり、SBI がより深刻な虚血性脳疾患の前兆であることを示唆しています。

コーティングされた血小板は活性化血小板のクラスであり、トロンビンとコラーゲン、またはトロンビンと熱帯ガラガラヘビ毒由来のコラーゲン受容体アゴニストであるコンバルキシンの 2 つのアゴニストによる同時刺激後にのみ検出されます。 脳卒中のないコントロールでは、コーティングされた血小板は約を表します。 全血小板の 30%。 コーティングされた血小板レベルは、ラクナ脳卒中または対照患者と比較して、脳卒中患者で増加します。臨床梗塞時に測定されたより高いコーティング血小板レベルは、12 か月での再発リスクの増加と相関し、より低いコーティング血小板レベルは、非常に早期の入院患者の主要な出血性合併症の発生に関連しています。 これらのデータは、血栓症と出血のバランスにおける血小板凝固促進能の役割を裏付けています。

いくつかの調査では、コーティングされた血小板が脳卒中の前のイベントで役割を果たす可能性が強調されています。 無症候性頸動脈狭窄症では、コーティング血小板レベルが 45.2% の患者は、レベルが 45.2% 未満の患者と比較して、脳卒中のリスクが最も高くなります。 SAH 患者では、遅発性脳虚血 (最初の出血の数日後に起こる虚血性脳卒中) は、梗塞の直前のコーティングされた血小板レベルの急上昇に関連していました。 脳卒中患者における最近の研究では、SBI の存在と数に有意に関連するより高いコーティング血小板レベルが発見されました。

二次脳卒中予防に使用される薬物療法の影響を調査する脳卒中患者の縦断的データは、クロピドグレルが治療開始後のコーティング血小板レベルの持続的減少につながる唯一の薬理学的薬剤であることを特定しました。 アスピリン、抗凝固療法、またはスタチンは同様の効果をもたらさなかった.

方法:

治験責任医師の研究の目的は、無作為化二重盲検アスピリン対照臨床試験を使用して、脳卒中/TIA 患者の無症候性脳梗塞の発生率に対するクロピドグレルの有効性を評価することです。 研究者の仮説は、クロピドグレル治療は、非ラクナ性脳卒中/TIA 患者の SBI の発生率を 2 年間にわたって減少させるというものです。

虚血性脳卒中またはTIAで入院した連続適格患者 研究の資格のある神経科サービス（包含基準と除外基準を個別に参照）は、クロピドグレルまたはアスピリンのいずれかに無作為化され、性別で層別化されます。 研究統計学者は、ランダムに選択された 4 または 6 のブロック サイズを使用してランダム化シーケンスを作成し、シーケンスの隠蔽を実装します。 これらの用量は、二次脳卒中予防のための推奨ガイドラインの一部であり、両方の薬剤は二次脳卒中予防のために FDA に承認されています。

すべての患者は、現在の研究とは関係なく、最大1年間、定期的に予定されている外来患者の訪問と併せて、研究チームによって追跡されます。 12 か月の時点の後、治験責任医師は各患者との電話連絡をさらに 12 か月維持し、フォローアップの損失を減らします。 24 か月の時点より前に、PI/研究アシスタントは、各患者に対して繰り返しの非造影 MRI を注文します。

再スキャンが 24 か月で完了した後、2 人の経験豊富な脳卒中専門医が、コーティングされた血小板レベルと治療群を知らずに、最初の MRI 画像と再 3 回の MRI 画像を個別にレビューします。 SBIの発生率を決定するために、最初のMRIと繰り返しのMRIを新しい（間隔の）SBIの存在について比較します。

SBI は、1.5 テスラの磁石を使用して、焦点 (卵形または不規則な形状)、3 mm、空洞性病変、T1 低強度および T2 高強度の特徴、および FLAIR シーケンスでの低強度として公開されたガイドラインに基づいて、MRI 研究で特定されます。 さらに、皮質 SBI (病変の 10%) は、梗塞周辺領域の大脳皮質の局所的な萎縮変化を示す場合もあります。 これらの病変は慢性的な外観を持ち、DWI および ADC 画像を使用して急性虚血性変化と容易に区別でき、患者の病歴に記録された対応する臨床的に明らかな脳血管虚血性イベントはありません。

電子医療記録を使用して、調査員は次のデータを収集します: 処方薬、年齢、性別、人種、民族性、過去の病歴、脳卒中の種類、入院時の国立衛生研究所脳卒中尺度 (NIHSS) スコア、実施された診断研究の結果脳卒中、血管危険因子（糖尿病、高血圧、大動脈疾患、心房細動、脳卒中/TIA の既往、高コレステロール血症、肥満、心疾患、大動脈弓プラーク、喫煙、飲酒）、血液学的パラメータ（総血小板数、平均血小板量、白血球数およびヘモグロビン)、および凝固研究 (PT、PTT および INR)。

以前の研究では、認知機能の低下と SBI の間隔の発生が関連付けられているため、患者は MoCA テストを使用して退院時に認知障害についてスクリーニングされます。 MoCA の結果が異常 (<26/30 ポイント) の患者は、神経心理学的検査を含む記憶喪失の評価のために、記憶喪失クリニックに紹介されます。 フォローアップ期間の終わりに、最初に評価され、最初の結果と比較された個人で神経心理学的テストが繰り返されます。 研究者はまた、最初に正常範囲内のスコアを記録した患者に対してMOCAによる認知スクリーニングを繰り返し、24か月で異常な結果が得られた患者は記憶喪失の評価を受けます。

統計分析：

1.5 年間にわたる 152 人の参加者 (76 人のクロピドグレルと 76 人のアスピリン) の目標サンプル サイズ (8.4 人の患者/月) は、効果の大きさと有効性の変動の予備的推定値、および臨床試験の実施に関する実現可能性の情報を提供するのに十分です。 . この計算は、クロピドグレル対アスピリンを投与された患者の SBI の危険性が 65% 減少したことを検出する 80% の検出力を提供します。 24 か月間。 臨床試験で観察された効果の大きさがそれほど大きくない場合でも、臨床試験は有効性の効果の大きさと変動の貴重な推定値、および実現可能性の情報を生成します。 これらの推定値は、より大規模でより決定的な臨床試験を設計するために使用できます。

ログランク検定を使用して、クロピドグレルとアスピリンのアーム間で SBI 分布が発生するまでの時間を比較します。 有害事象は、カイ二乗検定、またはまれな事象に対するフィッシャーの正確確率検定を使用して、治療群間で比較されます。 分析は、intention-to-treat の原則に基づいて行われます。 治験薬を順守したすべての患者からのデータを分析する、プロトコルごとの個別の分析が実行されます。 正式な中間有効性分析は行われません。 データの品質、プロトコルの実装、保持、患者のアドヒアランス、および有害事象は、6 か月ごとに要約されます。 統計的有意性は、p<0.05 に設定されます。 欠損データの代入には、多重代入法が使用されます。

予想される調査結果:

研究者らは、二次脳卒中予防のための標準用量のクロピドグレルによる治療は、アスピリンによる治療と比較して、SBIの発生率の有意な減少につながると予想しています. 現在のデータは、脳卒中、心筋梗塞、突然死などの主要な心血管転帰の減少も評価できる、追跡期間を延長した将来の大規模試験の概念実証を提供します。 さらに、SBI患者の臨床的および画像的特徴と認知障害の進行に関する重要なデータが得られます。