Effekten av Clopidogrel på forekomsten av stille hjerneinfarkt (ECISBI)

Introduksjon:

Stille hjerneinfarkter (SBI) er et nylig anerkjent, ofte kjent og likevel lite forstått funn av hjerneinfarkt på bildestudier uten et klinisk tilsynelatende nevrologisk underskudd. Tilgjengeligheten av hjerneavbildning med høy oppløsning som MR har gjort gjenkjennelsen og karakteriseringen av disse skjulte markørene for cerebrovaskulær sykdom mulig. SBI, også referert til som stille slag, er subkortikale hulrom eller kortikale områder med gliose som antas å være forårsaket av tidligere infarkt.

Prevalensen av SBI i den generelle befolkningen varierer mellom 8 og 28 % i store kardiovaskulære og aldringsstudier utført i Europa og Nord-Amerika. Et sentralt funn har vært at prevalensratene er relativt lave før 65 år med en gradvis økning sett med aldring. Blant vaskulære risikofaktorer har hypertensjon den sterkeste assosiasjonen med SBI, men andre vaskulære risikofaktorer, som hjerneslag, har vært assosiert med økt forekomst av disse lesjonene. Den totale prevalensen av SBI overstiger langt den for symptomatisk hjerneslag og anslås at for hvert symptomatisk slag er det omtrent 10 SBI.

Forekomstdata for SBI er sparsomme, sannsynligvis en refleksjon av behovet for gjentatte avbildningsstudier. Forekomsten i den generelle befolkningen er beregnet til 3 % og 6,5 % per år fra store befolkningsstudier. En høy forekomst av SBI er rapportert etter prosedyrer som aortaklafferstatning eller karotis endarterektomi, sannsynligvis direkte relatert til disse prosedyrene. Forskningsdata i en kohort av TIA-pasienter som gjennomgikk initial MR på tidspunktet for diagnosen og deretter gjentatt hjerne-MR ett år etter indekshendelsen, viste en 37 % forekomst av nye SBI.

Det har vært betydelig bevis som forbinder SBI med økt risiko for påfølgende forekomst av hjerneslag, utvikling av kognitiv svikt og dødelighet, noe som tyder på at SBI er forløpere for mer alvorlig iskemisk hjernesykdom.

Belagte blodplater er en klasse av aktiverte blodplater, oppdaget bare etter samtidig stimulering med to agonister, trombin og kollagen, eller trombin og konvulxin, en kollagenreseptoragonist fra tropisk klapperslangegift. I slagfrie kontroller representerer belagte blodplater ca. 30 % av alle blodplater. Nivåene av belagte blodplater er økt hos slagpasienter sammenlignet med de med lakunære hjerneslag eller kontroller; høyere nivåer av belagte blodplater målt på tidspunktet for det kliniske infarktet korrelerer med økt risiko for tilbakefall etter 12 måneder, mens lavere nivåer av belagte blodplater er relatert til forekomsten av svært tidlige innlagte store blødningskomplikasjoner. Disse dataene støtter en rolle for blodplateprokoagulantpotensial i balansen mellom trombose og blødning.

Flere undersøkelser fremhever muligheten for at belagte blodplater spiller en rolle i hendelsene før slag. Ved asymptomatisk karotisstenose har pasienter med nivåer av belagte blodplater på 45,2 % høyest risiko for hjerneslag sammenlignet med de med nivåer < 45,2 %. Hos SAH-pasienter var forsinket cerebral iskemi (iskemiske slag som oppstod dager etter den første blødningen) knyttet til en kraftig økning i nivåer av belagte blodplater umiddelbart før infarktet. Nylig arbeid med slagpasienter fant høyere nivåer av belagte blodplater signifikant assosiert med tilstedeværelse og antall SBI.

Longitudinelle data fra slagpasienter som undersøkte virkningen av medisiner brukt til sekundær slagforebygging, identifiserte klopidogrel som det eneste farmakologiske middelet som førte til en vedvarende reduksjon i nivåer av belagte blodplater etter oppstart av behandlingen. Aspirin, antikoagulasjonsbehandling eller statiner førte ikke til lignende effekt.

Metoder:

Målet med forskerstudien er å evaluere effekten av klopidogrel på forekomsten av stille hjerneinfarkt hos pasienter med hjerneslag/TIA ved å bruke en randomisert, dobbeltblind aspirinkontrollert klinisk studie. Utforskerens hypotese er at klopidogrelbehandling vil føre til redusert forekomst av SBI hos pasienter med ikke-lakunart slag/TIA behandlet over en toårsperiode.

Påfølgende kvalifiserte pasienter innlagt med iskemisk hjerneslag eller TIA til nevrologitjenesten som kvalifiserer for studien (se inklusjons- og eksklusjonskriterier separat) vil bli randomisert til enten klopidogrel eller aspirin, stratifisert etter kjønn. Studiestatistikerne vil lage randomiseringssekvensen ved å bruke tilfeldig valgte blokkstørrelser på fire eller seks og implementere sekvensskjulingen. Disse dosene er en del av de anbefalte retningslinjene for sekundær slagforebygging, og begge medisinene er FDA-godkjent for sekundær slagforebygging.

Alle pasienter vil bli fulgt av forskerteamet i forbindelse med regelmessige polikliniske besøk i opptil ett år uavhengig av den aktuelle studien. Etter 12-månederstidspunktet vil etterforskerne opprettholde telefonkontakt med hver pasient i ytterligere 12 måneder for å redusere tap til oppfølging. Før tidspunktet på 24 måneder vil PI/forskningsassistenten bestille en gjentatt ikke-kontrast-MR for hver pasient.

Innledende og gjentatte MR-bilder vil bli vurdert uavhengig etter at den gjentatte skanningen er fullført etter 24 måneder av to erfarne slagspesialister mens de er blindet for nivåene av belagte blodplater og behandlingsarmen. Den innledende og gjentatte MR-en vil bli sammenlignet for tilstedeværelsen av nye (intervall) SBIer for å bestemme SBI-forekomst.

SBI-er vil bli identifisert på MR-studier, ved bruk av en 1,5 Tesla-magnet, basert på publiserte retningslinjer som fokale (ovoide eller uregelmessig formet), 3 mm, kavitære lesjoner, som viser T1 hypointensitet og T2 hyperintensitetsegenskaper, og hypointense på FLAIR-sekvenser. I tillegg kan de kortikale SBI-ene (10 % av lesjonene) også vise noen fokale atrofiske endringer i hjernebarken i området rundt infarktet. Disse lesjonene har et kronisk utseende, kan lett skilles fra akutte iskemiske endringer ved bruk av DWI- og ADC-bilder og har ingen tilsvarende, klinisk tilsynelatende, cerebrovaskulær iskemisk hendelse notert i pasientens historie.

Ved hjelp av elektroniske medisinske journaler vil etterforskerne samle inn følgende data: reseptbelagte medisiner, alder, kjønn, rase, etnisitet, tidligere medisinsk historie, type hjerneslag, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poengsum ved innleggelse, resultater av diagnostiske studier utført for slag, vaskulære risikofaktorer (diabetes, hypertensjon, arteriesykdom, atrieflimmer, tidligere slag/TIA, hyperkolesterolemi, fedme, hjertesykdom, aortabueplakk, røyking, alkoholforbruk), hematologiske parametere (totalt antall blodplater, gjennomsnittlig blodplatevolum, antall hvite blodlegemer og hemoglobin), og koagulasjonsstudier (PT, PTT og INR).

Fordi tidligere forskning knyttet intervallutvikling av SBI med nedgang i kognitiv funksjon, vil pasienter bli screenet for kognitiv svikt ved utskrivning ved å bruke MoCA-testen. De med unormale MoCA-resultater (<26/30 poeng) vil bli henvist til klinikken for hukommelsestap for vurdering av hukommelsestap, inkludert nevropsykologisk testing. Ved slutten av oppfølgingsperioden vil gjentatte nevropsykologiske tester bli utført på individer som ble evaluert innledningsvis og sammenlignet med de første resultatene. Etterforskerne vil også gjenta kognitiv screening med MOCA hos pasienter som skåret innenfor normalområdet i utgangspunktet, og de med unormale resultater etter 24 måneder vil gjennomgå en vurdering av hukommelsestap.

Statistisk analyse:

En målprøvestørrelse på 152 deltakere (76 klopidogrel og 76 aspirin) over 1,5 år (8,4 pasienter/måned) er tilstrekkelig til å gi foreløpige estimater av effektstørrelsen og variasjonen i effekt, samt gjennomførbarhetsinformasjon angående gjennomføringen av den kliniske studien . Denne beregningen gir 80 % kraft til å oppdage en 65 % reduksjon i faren for SBI for de som får klopidogrel versus aspirin, forutsatt et 2-sidig 0,05 alfa-nivå, tap-til-oppfølging og dødsrater på 10 %, og oppfølging- opp i 24 måneder. Selv om effektstørrelsen observert i den kliniske studien ikke er like stor, vil studien fortsatt generere verdifulle estimater av effektstørrelse og variasjon for effekt, samt informasjon om gjennomførbarhet. Disse estimatene kan brukes til å designe en større, mer definitiv klinisk studie.

Tiden til hendelse SBI-fordeling vil bli sammenlignet mellom klopidogrel- og aspirin-armene ved hjelp av en log-rank test. Bivirkninger vil bli sammenlignet mellom behandlingsgruppene ved å bruke en chi-kvadrat-test, eller Fishers eksakte test for sjeldne hendelser. Analysene vil være basert på intention-to-treat-prinsippet. En separat per-protokollanalyse, som analyserer data fra alle pasienter som fulgte studiemedisinen, vil bli utført. Ingen formelle foreløpige effektanalyser vil bli utført. Datakvalitet, protokollimplementering, oppbevaring og pasientoverholdelse og uønskede hendelser vil bli oppsummert hver sjette måned. Statistisk signifikans vil bli satt til p<0,05. En multippel imputeringsmetode vil bli brukt for å imputere manglende data.

Forventede funn:

Etterforskerne forventer at behandling med klopidogrel i standarddose for sekundær slagforebygging vil føre til en betydelig reduksjon i forekomsten av SBI sammenlignet med behandling med aspirin. De nåværende dataene vil gi proof of concept for fremtidige større studier med lengre oppfølgingstid som også er i stand til å evaluere reduksjon på viktige kardiovaskulære utfall, som hjerneslag, hjerteinfarkt og plutselig død. I tillegg vil nøkkeldata vedrørende kliniske og bildedannende egenskaper hos pasienter med SBI og progresjon av kognitiv svikt bli innhentet.