무증상 뇌경색 발생에 대한 클로피도그렐의 효능 (ECISBI)

소개:

침묵 뇌경색(SBI)은 임상적으로 명백한 신경학적 결손 없이 이미징 연구에서 뇌경색의 최근 인식되고 일반적으로 언급되지만 아직 잘 이해되지 않는 발견입니다. MRI와 같은 고해상도 뇌 영상의 가용성은 뇌혈관 질환의 이러한 은밀한 마커의 인식 및 특성화를 가능하게 했습니다. 침묵 뇌졸중이라고도 하는 SBI는 이전의 경색으로 인해 발생한 것으로 추정되는 피질하 공동 또는 신경아교증의 피질 영역입니다.

일반 인구의 SBI 유병률은 유럽과 북미에서 수행된 대규모 심혈관 및 노화 연구에서 8~28% 범위입니다. 중요한 발견은 유병률이 65세 이전에 상대적으로 낮고 노화에 따라 점진적으로 증가한다는 것입니다. 혈관 위험 요인 중 고혈압은 SBI와 가장 강한 연관성이 있지만 뇌졸중과 같은 다른 혈관 위험 요인은 이러한 병변의 유병률 증가와 관련이 있습니다. SBI의 전체 유병률은 증후성 뇌졸중의 유병률을 훨씬 초과하며 증후성 뇌졸중마다 약 10개의 SBI가 있는 것으로 추정됩니다.

SBI에 대한 발생률 데이터는 희박하며 반복 영상 연구의 필요성을 반영한 것 같습니다. 일반 인구의 발병률은 대규모 인구 연구에서 연간 3% 및 6.5%로 추정됩니다. SBI의 높은 발생률은 대동맥판막 치환술 또는 경동맥 내막절제술과 같은 시술 이후에 보고되었으며 이러한 시술과 직접 관련이 있을 수 있습니다. 진단 당시 초기 MRI를 받은 후 인덱스 이벤트 1년 후 뇌 MRI를 반복한 일과성 허혈 발작 환자 코호트의 연구 데이터에서 새로운 SBI 발생률이 37%로 나타났습니다.

SBI가 후속 뇌졸중 발생, 인지 기능 저하 및 사망률의 증가 위험과 관련이 있다는 상당한 증거가 있어 SBI가 보다 심각한 허혈성 뇌 질환의 전조임을 시사합니다.

코팅된 혈소판은 활성화된 혈소판의 한 부류로서 열대 방울뱀 독에서 추출한 콜라겐 수용체 작용제인 트롬빈과 콜라겐 또는 트롬빈과 콘불신이라는 두 가지 작용제를 사용한 동시 자극 후에만 감지됩니다. 스트로크 프리 컨트롤에서 코팅된 혈소판은 약을 나타냅니다. 모든 혈소판의 30%. 코팅된 혈소판 수치는 열공 뇌졸중 또는 대조군에 비해 뇌졸중 환자에서 증가합니다. 임상 경색 시점에 측정된 더 높은 코팅된 혈소판 수치는 12개월에서 재발 위험 증가와 관련이 있는 반면 낮은 코팅된 혈소판 수치는 매우 초기 입원 환자 주요 출혈 합병증의 발생과 관련이 있습니다. 이러한 데이터는 혈전증과 출혈 사이의 균형에서 혈소판 응고 촉진 가능성의 역할을 뒷받침합니다.

몇몇 조사는 코팅된 혈소판이 뇌졸중 이전의 사건에서 역할을 할 가능성을 강조합니다. 무증상 경동맥 협착증에서 코팅된 혈소판 수치가 45.2%인 환자는 수치가 45.2% 미만인 환자에 비해 뇌졸중 발생 위험이 가장 높습니다. SAH 환자에서 지연된 뇌 허혈(초기 출혈 후 며칠 동안 발생하는 허혈성 뇌졸중)은 경색 직전에 코팅된 혈소판 수치의 급격한 증가와 관련이 있습니다. 뇌졸중 환자에 대한 최근 연구에서는 코팅된 혈소판 수치가 SBI의 존재 및 수와 유의하게 관련되어 있음을 발견했습니다.

2차 뇌졸중 예방에 사용되는 약물의 영향을 탐구하는 뇌졸중 환자의 종단 데이터는 클로피도그렐이 치료 시작 후 코팅된 혈소판 수치를 지속적으로 감소시키는 유일한 약리학적 제제로 확인했습니다. 아스피린, 항응고 요법 또는 스타틴은 유사한 효과를 나타내지 않았습니다.

행동 양식:

연구자 연구의 목표는 무작위, 이중 맹검 아스피린 대조 임상 시험을 사용하여 뇌졸중/TIA 환자의 무증상 뇌경색 발병률에 대한 클로피도그렐의 효능을 평가하는 것입니다. 연구자의 가설은 클로피도그렐 치료가 2년 동안 치료받은 비열공성 뇌졸중/TIA 환자에서 SBI 발생률을 감소시킬 것이라는 것입니다.

허혈성 뇌졸중 또는 TIA로 연구 자격이 있는 신경과 서비스에 입원한 연속 적격 환자(별도의 포함 및 제외 기준 참조)는 성별에 따라 계층화된 클로피도그렐 또는 아스피린에 무작위 배정됩니다. 연구 통계학자는 무작위로 선택된 4개 또는 6개의 블록 크기를 사용하여 무작위 시퀀스를 생성하고 시퀀스 은폐를 구현합니다. 이 복용량은 2차 뇌졸중 예방을 위한 권장 지침의 일부이며 두 약물 모두 2차 뇌졸중 예방을 위해 FDA 승인을 받았습니다.

모든 환자는 현재 연구와 독립적으로 최대 1년 동안 정기적으로 예정된 외래 환자 방문과 함께 연구팀이 추적할 것입니다. 12개월 시점 이후 조사관은 후속 조치에 대한 손실을 줄이기 위해 추가 12개월 동안 각 환자와 전화 연락을 유지할 것입니다. 24개월 시점 이전에 PI/Research Assistant는 각 환자에 대해 반복적인 비조영 MRI를 지시합니다.

초기 및 반복 MRI 이미지는 2명의 숙련된 뇌졸중 전문의가 반복 스캔을 완료한 후 코팅된 혈소판 수치와 치료 팔을 보지 않고 독립적으로 검토합니다. SBI 발병률을 결정하기 위해 새로운(간격) SBI의 존재에 대해 초기 및 반복 MRI를 비교합니다.

SBI는 초점(난형 또는 불규칙한 모양), 3mm, 공동 병변, T1 저강도 및 T2 고강도 특징 및 FLAIR 시퀀스의 저강도 특징으로 게시된 지침을 기반으로 1.5 Tesla 자석을 사용하여 MRI 연구에서 식별됩니다. 또한, 피질 SBI(병변의 10%)는 경색 주변 영역에서 대뇌 피질의 일부 ​​초점 위축성 변화를 나타낼 수도 있습니다. 이러한 병변은 만성적으로 보이며 DWI 및 ADC 이미지를 사용하여 급성 허혈성 변화와 쉽게 구분할 수 있으며 환자의 병력에 해당하는 임상적으로 명백한 뇌혈관 허혈 사건이 없습니다.

조사관은 전자 의료 기록을 사용하여 다음 데이터를 수집합니다: 처방약, 연령, 성별, 인종, 민족, 과거 병력, 뇌졸중 유형, 입원 시 NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale) 점수, 수행된 진단 연구 결과 뇌졸중의 경우 혈관 위험 요인(당뇨병, 고혈압, 대동맥 질환, 심방 세동, 이전 뇌졸중/TIA, 고콜레스테롤혈증, 비만, 심장 질환, 대동맥궁 플라크, 흡연, 음주), 혈액학적 매개변수(총 혈소판 수, 평균 혈소판 부피, 백혈구 수 및 헤모글로빈) 및 응고 연구(PT, PTT 및 INR).

이전 연구가 인지 기능 저하와 SBI의 간격 개발을 연결했기 때문에 환자는 퇴원 시 MoCA 테스트를 사용하여 인지 장애에 대해 선별 검사를 받게 됩니다. MoCA 결과가 비정상(<26/30점)인 사람은 신경심리학적 검사를 포함한 기억 상실 평가를 위해 기억 상실 클리닉에 의뢰됩니다. 후속 조치 기간이 끝나면 초기에 평가되고 초기 결과와 비교된 개인에게 반복적인 신경심리학적 검사가 수행됩니다. 연구자들은 초기에 정상 범위의 점수를 받은 환자에 대해 MOCA로 인지 검사를 반복하고 24개월에 비정상적인 결과가 나온 환자는 기억 상실 평가를 받게 됩니다.

통계 분석:

1.5년 동안(8.4명의 환자/월) 대상자 152명(클로피도그렐 76명 및 아스피린 76명)의 목표 표본 크기는 효과 크기 및 효능의 변화에 ​​대한 예비 추정치와 임상 시험 수행에 관한 타당성 정보를 제공하기에 충분합니다. . 이 계산은 양면 0.05 알파 수준, 추적 조사 손실 및 사망률을 10%로 가정하고 아스피린에 비해 클로피도그렐을 투여받는 사람들의 SBI 위험이 65% 감소함을 감지할 수 있는 80% 검정력을 제공합니다. 최대 24개월. 임상 시험에서 관찰된 효과 크기가 그다지 크지 않더라도, 시험은 타당성 정보뿐만 아니라 효능에 대한 효과 크기 및 변동에 대한 귀중한 추정치를 생성할 것입니다. 이러한 추정치는 더 크고 더 확실한 임상 시험을 설계하는 데 사용할 수 있습니다.

사건 SBI 분포 시간은 로그 순위 테스트를 사용하여 클로피도그렐과 아스피린 팔 사이에서 비교됩니다. 유해 사례는 카이 제곱 테스트 또는 희귀 사례에 대한 피셔의 정확 테스트를 사용하여 처리 그룹 간에 비교됩니다. 분석은 치료 의도 원칙을 기반으로 합니다. 연구 약물을 준수한 모든 환자의 데이터를 분석하는 별도의 프로토콜별 분석이 수행됩니다. 공식적인 중간 유효성 분석은 수행되지 않습니다. 데이터 품질, 프로토콜 구현, 보유, 환자 준수 및 부작용은 6개월마다 요약됩니다. 통계적 유의성은 p<0.05로 설정됩니다. 누락된 데이터를 대체하기 위해 다중 대체 방법이 사용됩니다.

예상 결과:

연구자들은 2차 뇌졸중 예방을 위해 표준 용량의 클로피도그렐 치료가 아스피린 치료에 비해 SBI 발생률을 크게 감소시킬 것으로 예상합니다. 현재 데이터는 뇌졸중, 심근경색 및 급사와 같은 주요 심혈관 결과에 대한 감소를 평가할 수 있는 후속 조치 시간이 더 연장된 향후 대규모 시험에 대한 개념 증명을 제공할 것입니다. 또한 SBI 환자의 임상 및 영상 특징과 인지 장애의 진행에 관한 주요 데이터를 얻을 것입니다.