Efficacité du clopidogrel sur l'incidence de l'infarctus cérébral silencieux (ECISBI)

Introduction:

Les infarctus cérébraux silencieux (SBI) sont une découverte récemment reconnue, couramment notée et pourtant mal comprise d'infarctus cérébral sur des études d'imagerie sans déficit neurologique cliniquement apparent. La disponibilité de l'imagerie cérébrale à haute résolution telle que l'IRM a rendu possible la reconnaissance et la caractérisation de ces marqueurs cachés de la maladie cérébrovasculaire. Les SBI, également appelés AVC silencieux, sont des cavités sous-corticales ou des zones corticales de gliose présumées être causées par un infarctus antérieur.

La prévalence des SBI dans la population générale varie entre 8 et 28 % dans les grandes études cardiovasculaires et sur le vieillissement réalisées en Europe et en Amérique du Nord. Une découverte clé a été que les taux de prévalence sont relativement faibles avant l'âge de 65 ans avec une augmentation progressive observée avec le vieillissement. Parmi les facteurs de risque vasculaire, l'hypertension a la plus forte association avec les SBI, mais d'autres facteurs de risque vasculaire, tels que les accidents vasculaires cérébraux, ont été associés à une prévalence accrue de ces lésions. La prévalence globale du SBI dépasse de loin celle de l'AVC symptomatique et on estime que pour chaque AVC symptomatique, il y a environ 10 SBI.

Les données d'incidence pour les SBI sont rares, ce qui reflète probablement la nécessité d'études d'imagerie répétées. L'incidence dans la population générale est estimée à 3 % et 6,5 % par an à partir de vastes études de population. Une incidence élevée de SBI a été signalée à la suite de procédures telles que le remplacement de la valve aortique ou l'endartériectomie carotidienne, probablement directement liées à ces procédures. Les données de recherche dans une cohorte de patients AIT qui ont subi une IRM initiale au moment du diagnostic, puis une IRM cérébrale répétée un an après l'événement index ont montré une incidence de 37 % de nouveaux SBI.

De nombreuses preuves ont établi un lien entre les SBI et un risque accru de survenue ultérieure d'accident vasculaire cérébral, de développement d'un déclin cognitif et de mortalité, ce qui suggère que les SBI sont des précurseurs de maladies cérébrales ischémiques plus graves.

Les plaquettes enrobées sont une classe de plaquettes activées, détectées uniquement après stimulation simultanée avec deux agonistes, la thrombine et le collagène, ou la thrombine et la convulxine, un agoniste des récepteurs au collagène du venin de serpent à sonnettes tropicales. Dans les contrôles sans course, les plaquettes enrobées représentent env. 30% de toutes les plaquettes. Les taux de plaquettes enrobées sont augmentés chez les patients victimes d'AVC par rapport à ceux ayant subi un AVC lacunaire ou chez les témoins ; des niveaux plus élevés de plaquettes enrobées mesurés au moment de l'infarctus clinique sont corrélés à un risque accru de récidive à 12 mois, tandis que des niveaux plus faibles de plaquettes enrobées sont liés à la survenue de complications hémorragiques majeures hospitalières très précoces. Ces données confirment le rôle du potentiel procoagulant plaquettaire dans l'équilibre entre thrombose et hémorragie.

Plusieurs enquêtes mettent en évidence la possibilité que les plaquettes enrobées jouent un rôle dans les événements précédant l'AVC. Dans la sténose carotidienne asymptomatique, les patients dont le taux de plaquettes enrobées est de 45,2 % sont les plus à risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à ceux dont le taux est < 45,2 %. Chez les patients SAH, l'ischémie cérébrale retardée (AVC ischémiques survenant quelques jours après l'hémorragie initiale) était liée à une forte augmentation des taux de plaquettes enrobées immédiatement avant l'infarctus. Des travaux récents chez des patients victimes d'AVC ont révélé des niveaux plus élevés de plaquettes enrobées significativement associés à la présence et au nombre de SBI.

Les données longitudinales sur les patients victimes d'AVC explorant l'impact des médicaments utilisés pour la prévention secondaire des AVC ont identifié le clopidogrel comme le seul agent pharmacologique entraînant une diminution soutenue des taux de plaquettes enrobées après le début du traitement. L'aspirine, le traitement anticoagulant ou les statines n'ont pas conduit à un effet similaire.

Méthodes :

L'objectif de l'étude des investigateurs est d'évaluer l'efficacité du clopidogrel sur l'incidence de l'infarctus cérébral silencieux chez les patients ayant subi un AVC/AIT à l'aide d'un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé par l'aspirine. L'hypothèse de l'investigateur est que le traitement par clopidogrel entraînera une diminution de l'incidence des SBI chez les patients ayant subi un AVC/AIT non lacunaire traités sur une période de deux ans.

Les patients éligibles consécutifs admis pour un AVC ischémique ou un AIT dans le service de neurologie se qualifiant pour l'étude (voir les critères d'inclusion et d'exclusion séparément) seront randomisés pour recevoir soit du clopidogrel, soit de l'aspirine, stratifiés par sexe. Les statisticiens de l'étude créeront la séquence de randomisation en utilisant des tailles de bloc de quatre ou six choisies au hasard et mettront en œuvre la dissimulation de la séquence. Ces doses font partie des directives recommandées pour la prévention secondaire des AVC et les deux médicaments sont approuvés par la FDA pour la prévention secondaire des AVC.

Tous les patients seront suivis par l'équipe de recherche en conjonction avec des visites ambulatoires régulières pendant un an au maximum, indépendamment de l'étude en cours. Après le délai de 12 mois, les enquêteurs maintiendront le contact téléphonique avec chaque patient pendant 12 mois supplémentaires afin de réduire la perte de suivi. Avant le délai de 24 mois, l'IP/assistant de recherche commandera une nouvelle IRM sans contraste pour chaque patient.

Les images IRM initiales et répétées seront examinées indépendamment après la fin de l'examen répété à 24 mois par deux spécialistes expérimentés de l'AVC tout en ignorant les niveaux de plaquettes enrobées et le bras de traitement. L'IRM initiale et répétée seront comparées pour la présence de nouveaux SBI (d'intervalle) afin de déterminer l'incidence des SBI.

Les SBI seront identifiés sur les études IRM, à l'aide d'un aimant de 1,5 Tesla, sur la base des directives publiées, comme focales (ovoïdes ou de forme irrégulière), 3 mm, lésions cavitaires, présentant des caractéristiques d'hyposignal T1 et d'hypersignal T2, et hypointense sur les séquences FLAIR. De plus, les SBI corticaux (10 % des lésions) peuvent également présenter des modifications atrophiques focales du cortex cérébral dans la zone entourant l'infarctus. Ces lésions ont une apparence chronique, peuvent être facilement distinguées des changements ischémiques aigus grâce à l'utilisation d'images DWI et ADC et n'ont aucun événement ischémique cérébrovasculaire correspondant, cliniquement apparent, noté dans l'histoire du patient.

À l'aide de dossiers médicaux électroniques, les enquêteurs recueilleront les données suivantes : médicaments sur ordonnance, âge, sexe, race, origine ethnique, antécédents médicaux, type d'accident vasculaire cérébral, score de l'échelle nationale des instituts de santé pour les accidents vasculaires cérébraux (NIHSS) à l'admission, résultats des études diagnostiques réalisées d'AVC, facteurs de risque vasculaire (diabète, hypertension, maladie des artères des gros artères, fibrillation auriculaire, antécédent d'AVC/AIT, hypercholestérolémie, obésité, maladie cardiaque, plaque de la voûte aortique, tabagisme, consommation d'alcool), paramètres hématologiques (numération plaquettaire totale, taux moyen volume plaquettaire, numération leucocytaire et hémoglobine) et études de coagulation (PT, PTT et INR).

Étant donné que des recherches antérieures ont lié le développement par intervalles des SBI au déclin de la fonction cognitive, les patients seront dépistés pour les troubles cognitifs à la sortie à l'aide du test MoCA. Ceux dont les résultats MoCA sont anormaux (<26/30 points) seront référés à la clinique de perte de mémoire pour une évaluation de la perte de mémoire, y compris des tests neuropsychologiques. À la fin de la période de suivi, des tests neuropsychologiques répétés seront effectués chez les personnes qui ont été évaluées initialement et comparées aux résultats initiaux. Les enquêteurs répéteront également le dépistage cognitif avec MOCA chez les patients dont le score était initialement dans la plage normale, et ceux dont les résultats sont anormaux à 24 mois subiront une évaluation de la perte de mémoire.

Analyses statistiques:

Une taille d'échantillon cible de 152 participants (76 clopidogrel et 76 aspirine) sur 1,5 an (8,4 patients/mois) est suffisante pour fournir des estimations préliminaires de l'ampleur de l'effet et de la variation de l'efficacité, ainsi que des informations de faisabilité concernant la conduite de l'essai clinique . Ce calcul fournit une puissance de 80 % pour détecter une réduction de 65 % du risque de SBI pour les personnes recevant du clopidogrel par rapport à l'aspirine, en supposant un niveau alpha bilatéral de 0,05, des taux de perte de suivi et de mortalité de 10 %, et un suivi debout depuis 24 mois. Même si la taille de l'effet observée dans l'essai clinique n'est pas aussi importante, l'essai générera toujours des estimations précieuses de la taille de l'effet et de la variation de l'efficacité, ainsi que des informations sur la faisabilité. Ces estimations peuvent être utilisées pour concevoir un essai clinique plus vaste et plus définitif.

La distribution du temps jusqu'à l'incident SBI sera comparée entre les bras clopidogrel et aspirine à l'aide d'un test du log-rank. Les événements indésirables seront comparés entre les groupes de traitement à l'aide d'un test du chi carré ou du test exact de Fisher pour les événements rares. Les analyses seront basées sur le principe de l'intention de traiter. Une analyse distincte par protocole, analysant les données de tous les patients qui ont adhéré au médicament à l'étude, sera effectuée. Aucune analyse d'efficacité intermédiaire formelle ne sera effectuée. La qualité des données, la mise en œuvre du protocole, la rétention et l'adhésion des patients et les événements indésirables seront résumés tous les six mois. La signification statistique sera fixée à p<0,05. Une méthode d'imputation multiple sera utilisée pour imputer les données manquantes.

Résultats attendus :

Les chercheurs prévoient que le traitement par le clopidogrel à dose standard pour la prévention secondaire des AVC conduira à une diminution significative de l'incidence des SBI par rapport au traitement par l'aspirine. Les données actuelles fourniront une preuve de concept pour de futurs essais plus importants avec un temps de suivi plus long qui pourront également évaluer la réduction des résultats cardiovasculaires clés, tels que les accidents vasculaires cérébraux, l'infarctus du myocarde et la mort subite. En outre, des données clés concernant les caractéristiques cliniques et d'imagerie des patients atteints de SBI et la progression des troubles cognitifs seront obtenues.