Účinnost klopidogrelu na výskyt tichého mozkového infarktu (ECISBI)

Úvod:

Tiché mozkové infarkty (SBI) jsou nedávno uznávaným, běžně známým a přesto nedostatečně pochopeným nálezem mozkového infarktu v zobrazovacích studiích bez klinicky zjevného neurologického deficitu. Dostupnost zobrazování mozku s vysokým rozlišením, jako je MRI, umožnila rozpoznání a charakterizaci těchto skrytých markerů cerebrovaskulárního onemocnění. SBI, také označované jako tiché mrtvice, jsou subkortikální dutiny nebo kortikální oblasti gliózy, o kterých se předpokládá, že byly způsobeny předchozím infarktem.

Prevalence SBI v běžné populaci se pohybuje mezi 8 a 28 % ve velkých kardiovaskulárních studiích a studiích stárnutí provedených v Evropě a Severní Americe. Klíčovým zjištěním bylo, že míra prevalence je relativně nízká před věkem 65 let s postupným nárůstem pozorovaným se stárnutím. Mezi vaskulárními rizikovými faktory má hypertenze nejsilnější souvislost s SBI, nicméně další vaskulární rizikové faktory, jako je mrtvice, byly spojeny se zvýšenou prevalencí těchto lézí. Celková prevalence SBI daleko převyšuje symptomatickou cévní mozkovou příhodu a odhaduje se, že na každou symptomatickou cévní mozkovou příhodu připadá přibližně 10 SBI.

Údaje o incidenci pro SBI jsou řídké, což pravděpodobně odráží potřebu opakovaných zobrazovacích studií. Incidence v běžné populaci se odhaduje na 3 % a 6,5 ​​% ročně z velkých populačních studií. Vysoký výskyt SBI byl hlášen po výkonech, jako je náhrada aortální chlopně nebo karotická endarterektomie, pravděpodobně přímo související s těmito výkony. Výzkumná data u kohorty pacientů s TIA, kteří podstoupili počáteční MRI v době diagnózy a poté opakovali MRI mozku jeden rok po události indexu, ukázala 37% výskyt nových SBI.

Existují značné důkazy spojující SBI se zvýšeným rizikem následného výskytu mrtvice, rozvojem kognitivního poklesu a úmrtností, což naznačuje, že SBI jsou prekurzory závažnější ischemické choroby mozku.

Potažené krevní destičky jsou třídou aktivovaných krevních destiček, detekovaných pouze po současné stimulaci dvěma agonisty, trombinem a kolagenem, nebo trombinem a konvulxinem, agonistou kolagenového receptoru z jedu tropického chřestýše. U kontrol bez mrtvice představují potažené destičky cca. 30 % všech krevních destiček. Hladiny potažených krevních destiček jsou zvýšené u pacientů s cévní mozkovou příhodou ve srovnání s pacienty s lakunární cévní mozkovou příhodou nebo s kontrolami; vyšší hladiny potažených krevních destiček naměřené v době klinického infarktu korelují se zvýšeným rizikem recidivy po 12 měsících, zatímco nižší hladiny potažených krevních destiček souvisí s výskytem velmi časných velkých hemoragických komplikací hospitalizovaných pacientů. Tyto údaje podporují úlohu prokoagulačního potenciálu krevních destiček v rovnováze mezi trombózou a krvácením.

Několik výzkumů zdůrazňuje možnost, že potažené krevní destičky hrají roli v událostech předcházejících mrtvici. U asymptomatické stenózy karotidy mají pacienti s hladinami potažených destiček 45,2 % nejvyšší riziko vzniku cévní mozkové příhody ve srovnání s pacienty s hladinami < 45,2 %. U pacientů s SAH byla opožděná cerebrální ischemie (ischemické mrtvice, ke kterým došlo několik dní po počátečním krvácení) spojena se strmým zvýšením hladin potažených krevních destiček bezprostředně před infarktem. Nedávná práce u pacientů po cévní mozkové příhodě zjistila, že vyšší hladiny potažených destiček významně souvisí s přítomností a počtem SBI.

Longitudinální údaje u pacientů s cévní mozkovou příhodou zkoumající vliv léků používaných k sekundární prevenci cévní mozkové příhody identifikovaly klopidogrel jako jediné farmakologické činidlo vedoucí k trvalému poklesu hladin potahovaných destiček po zahájení terapie. Aspirin, antikoagulační léčba nebo statiny nevedly k podobnému účinku.

Metody:

Cílem výzkumné studie je zhodnotit účinnost klopidogrelu na incidenci němého mozkového infarktu u pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA pomocí randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie kontrolované aspirinem. Hypotézou výzkumníka je, že léčba klopidogrelem povede ke snížení výskytu SBI u pacientů s nelakunárním iktu/TIA léčených po dobu dvou let.

Po sobě jdoucí způsobilí pacienti přijatí s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA do neurologické služby kvalifikující se pro studii (viz kritéria pro zařazení a vyloučení samostatně) budou randomizováni buď k klopidogrelu, nebo aspirinu, stratifikovaní podle pohlaví. Statistici studie vytvoří randomizační sekvenci pomocí náhodně vybraných velikostí bloků čtyři nebo šest a implementují skrytí sekvence. Tyto dávky jsou součástí doporučených pokynů pro sekundární prevenci mrtvice a oba léky jsou schváleny FDA pro sekundární prevenci mrtvice.

Všechny pacienty bude výzkumný tým sledovat ve spojení s pravidelnými ambulantními návštěvami po dobu až jednoho roku nezávisle na aktuální studii. Po uplynutí 12 měsíců budou vyšetřovatelé udržovat telefonický kontakt s každým pacientem po dobu dalších 12 měsíců, aby se snížila ztráta při sledování. Před časovým bodem 24 měsíců PI/Research Assistant nařídí opakování nekontrastní MRI pro každého pacienta.

Počáteční a opakované snímky magnetickou rezonancí budou nezávisle posouzeny po dokončení opakovaného skenování po 24 měsících dvěma zkušenými specialisty na cévní mozkové příhody, kteří budou zaslepeni vůči hladinám potažených krevních destiček a léčebné větvi. Počáteční a opakovaná MRI bude porovnána na přítomnost nových (intervalových) SBI za účelem stanovení incidence SBI.

SBI budou identifikovány na MRI studiích s použitím 1,5 Tesla magnetu na základě publikovaných pokynů jako fokální (vejcovité nebo nepravidelného tvaru), 3mm, kavitární léze, vykazující rysy hypointenzity T1 a hyperintenzity T2 a hypointenzní na sekvencích FLAIR. Kromě toho mohou kortikální SBI (10 % lézí) také vykazovat některé fokální atrofické změny mozkové kůry v oblasti obklopující infarkt. Tyto léze mají chronický vzhled, lze je snadno odlišit od akutních ischemických změn pomocí zobrazení DWI a ADC a nemají žádnou odpovídající, klinicky zjevnou, cerebrovaskulární ischemickou příhodu zaznamenanou v anamnéze pacienta.

Pomocí elektronických lékařských záznamů budou vyšetřovatelé shromažďovat následující údaje: léky na předpis, věk, pohlaví, rasa, etnická příslušnost, anamnéza, typ cévní mozkové příhody, skóre na stupnici NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) při přijetí, výsledky provedených diagnostických studií. pro cévní mozkovou příhodu, vaskulární rizikové faktory (diabetes, hypertenze, onemocnění velkých tepen, fibrilace síní, předchozí cévní mozková příhoda/TIA, hypercholesterolémie, obezita, srdeční onemocnění, plak aortálního oblouku, kouření, konzumace alkoholu), hematologické parametry (celkový počet krevních destiček, průměr objem krevních destiček, počet bílých krvinek a hemoglobin) a koagulační studie (PT, PTT a INR).

Protože předchozí výzkum spojoval intervalový vývoj SBI s poklesem kognitivních funkcí, budou pacienti při propuštění vyšetřováni na kognitivní poruchu pomocí testu MoCA. Osoby s abnormálními výsledky MoCA (<26/30 bodů) budou odeslány na kliniku pro ztrátu paměti pro posouzení ztráty paměti, včetně neuropsychologického testování. Na konci období sledování bude provedeno opakované neuropsychologické testování u jedinců, kteří byli původně hodnoceni a porovnáni s počátečními výsledky. Vyšetřovatelé také zopakují kognitivní screening pomocí MOCA u pacientů, kteří zpočátku dosáhli skóre v normálním rozmezí, au pacientů s abnormálními výsledky po 24 měsících podstoupí hodnocení ztráty paměti.

Statistická analýza:

Cílová velikost vzorku 152 účastníků (76 klopidogrelu a 76 aspirinu) po dobu 1,5 roku (8,4 pacientů/měsíc) je dostatečná k poskytnutí předběžných odhadů velikosti účinku a variace účinnosti, jakož i informací o proveditelnosti ohledně provádění klinické studie. . Tento výpočet poskytuje 80% sílu pro detekci 65% snížení rizika SBI u těch, kteří dostávají klopidogrel oproti aspirinu, za předpokladu 2-stranné hladiny 0,05 alfa, ztráty na sledování a úmrtnosti 10 % a následného až po dobu 24 měsíců. I když velikost účinku pozorovaná v klinické studii není tak velká, studie bude stále generovat cenné odhady velikosti účinku a variace účinnosti, stejně jako informace o proveditelnosti. Tyto odhady lze použít k návrhu větší, definitivní klinické studie.

Čas do výskytu distribuce SBI bude porovnán mezi rameny s klopidogrelem a aspirinem pomocí log-rank testu. Nežádoucí příhoda bude porovnána mezi léčebnými skupinami pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro vzácné příhody. Analýzy budou založeny na principu „intent-to-treat“. Bude provedena samostatná analýza podle protokolu, analyzující data od všech pacientů, kteří dodržovali studijní medikaci. Nebudou prováděny žádné formální prozatímní analýzy účinnosti. Kvalita dat, implementace protokolu, retence a adherence pacientů a nežádoucí účinky budou shrnuty každých šest měsíců. Statistická významnost bude nastavena na p<0,05. K imputaci chybějících dat bude použita metoda vícenásobné imputace.

Předpokládaná zjištění:

Výzkumníci předpokládají, že léčba klopidogrelem ve standardní dávce pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody povede k významnému snížení výskytu SBI ve srovnání s léčbou aspirinem. Současná data poskytnou důkaz koncepce pro budoucí větší studie s delší dobou sledování, které jsou schopny také vyhodnotit snížení klíčových kardiovaskulárních výsledků, jako je mrtvice, infarkt myokardu a náhlá smrt. Kromě toho budou získána klíčová data týkající se klinických a zobrazovacích vlastností pacientů s SBI a progresí kognitivní poruchy.