Efficacia di Clopidogrel sull'incidenza di infarto cerebrale silente (ECISBI)

Introduzione:

Gli infarti cerebrali silenziosi (SBI) sono una scoperta recentemente riconosciuta, comunemente nota e tuttavia poco compresa di infarto cerebrale negli studi di imaging senza un deficit neurologico clinicamente evidente. La disponibilità di imaging cerebrale ad alta risoluzione come la risonanza magnetica ha reso possibile il riconoscimento e la caratterizzazione di questi marcatori nascosti della malattia cerebrovascolare. Gli SBI, noti anche come ictus silenziosi, sono cavità subcorticali o aree corticali di gliosi che si presume siano causate da un precedente infarto.

La prevalenza di SBI nella popolazione generale varia tra l'8 e il 28% in ampi studi cardiovascolari e sull'invecchiamento condotti in Europa e Nord America. Una scoperta chiave è stata che i tassi di prevalenza sono relativamente bassi prima dei 65 anni con un aumento graduale visto con l'invecchiamento. Tra i fattori di rischio vascolare, l'ipertensione ha la più forte associazione con gli SBI, tuttavia altri fattori di rischio vascolare, come l'ictus, sono stati associati a una maggiore prevalenza di queste lesioni. La prevalenza complessiva di SBI supera di gran lunga quella dell'ictus sintomatico e si stima che per ogni ictus sintomatico ci siano circa 10 SBI.

I dati sull'incidenza di SBI sono scarsi, probabilmente un riflesso della necessità di ripetere gli studi di imaging. L'incidenza nella popolazione generale è stimata al 3% e al 6,5% all'anno da ampi studi sulla popolazione. È stata segnalata un'elevata incidenza di SBI a seguito di procedure come la sostituzione della valvola aortica o l'endoarterectomia carotidea, probabilmente direttamente correlata a queste procedure. I dati della ricerca in una coorte di pazienti con TIA che sono stati sottoposti a risonanza magnetica iniziale al momento della diagnosi e poi hanno ripetuto la risonanza magnetica cerebrale un anno dopo l'evento indice hanno mostrato un'incidenza del 37% di nuove SBI.

Ci sono state prove considerevoli che collegano le SBI con un aumento del rischio di successiva insorgenza di ictus, sviluppo di declino cognitivo e mortalità, suggerendo che le SBI sono precursori di una più grave malattia ischemica del cervello.

Le piastrine rivestite sono una classe di piastrine attivate, rilevate solo dopo stimolazione simultanea con due agonisti, trombina e collagene, o trombina e convulxina, un agonista del recettore del collagene dal veleno del serpente a sonagli tropicale. Nei controlli senza ictus, le piastrine rivestite rappresentano ca. 30% di tutte le piastrine. I livelli di piastrine rivestite sono aumentati nei pazienti con ictus rispetto a quelli con ictus lacunare o controlli; livelli più alti di piastrine rivestite misurati al momento dell'infarto clinico correlano con un aumentato rischio di recidiva a 12 mesi, mentre livelli più bassi di piastrine rivestite sono correlati all'insorgenza di complicanze emorragiche maggiori in ricovero molto precoce. Questi dati supportano un ruolo del potenziale procoagulante piastrinico nell'equilibrio tra trombosi ed emorragia.

Diverse indagini evidenziano la possibilità che le piastrine rivestite svolgano un ruolo negli eventi che precedono l'ictus. Nella stenosi carotidea asintomatica, i pazienti con livelli di piastrine rivestite del 45,2% sono a più alto rischio di ictus incidente rispetto a quelli con livelli <45,2%. Nei pazienti con SAH, l'ischemia cerebrale ritardata (ictus ischemico che si verificava giorni dopo l'emorragia iniziale) era collegata a un forte aumento dei livelli di piastrine rivestite immediatamente prima dell'infarto. Un recente lavoro sui pazienti con ictus ha riscontrato livelli più elevati di piastrine rivestite significativamente associati alla presenza e al numero di SBI.

I dati longitudinali nei pazienti con ictus che esplorano l'impatto dei farmaci utilizzati per la prevenzione secondaria dell'ictus hanno identificato il clopidogrel come l'unico agente farmacologico che porta a una diminuzione sostenuta dei livelli di piastrine rivestite dopo l'inizio della terapia. L'aspirina, la terapia anticoagulante o le statine non hanno portato a un effetto simile.

Metodi:

L'obiettivo dello studio dei ricercatori è valutare l'efficacia di clopidogrel sull'incidenza di infarto cerebrale silente in pazienti con ictus/TIA utilizzando uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con aspirina. L'ipotesi dello sperimentatore è che il trattamento con clopidogrel porterà a una diminuzione dell'incidenza di SBI nei pazienti con ictus/TIA non lacunare trattati per un periodo di due anni.

Pazienti eleggibili consecutivi ammessi con ictus ischemico o TIA al servizio di neurologia qualificante per lo studio (vedere i criteri di inclusione ed esclusione separatamente) saranno randomizzati a clopidogrel o aspirina, stratificati per sesso. Gli statistici dello studio creeranno la sequenza di randomizzazione utilizzando dimensioni di blocco scelte casualmente di quattro o sei e implementeranno l'occultamento della sequenza. Queste dosi fanno parte delle linee guida raccomandate per la prevenzione secondaria dell'ictus ed entrambi i farmaci sono approvati dalla FDA per la prevenzione secondaria dell'ictus.

Tutti i pazienti saranno seguiti dal team di ricerca in concomitanza con visite ambulatoriali regolarmente programmate per un massimo di un anno indipendentemente dallo studio in corso. Dopo il periodo di 12 mesi, gli investigatori manterranno il contatto telefonico con ciascun paziente per altri 12 mesi per ridurre la perdita al follow-up. Prima del punto temporale di 24 mesi, il PI/Research Assistant ordinerà una risonanza magnetica ripetuta senza mezzo di contrasto per ciascun paziente.

Le immagini MRI iniziali e ripetute verranno riviste in modo indipendente dopo che la scansione ripetuta è stata completata a 24 mesi da due specialisti esperti di ictus mentre erano ciechi rispetto ai livelli di piastrine rivestite e al braccio di trattamento. La risonanza magnetica iniziale e ripetuta verrà confrontata per la presenza di nuovi SBI (intervalli) al fine di determinare l'incidenza di SBI.

Gli SBI saranno identificati su studi di risonanza magnetica, utilizzando un magnete da 1,5 Tesla, sulla base delle linee guida pubblicate come lesioni focali (ovoidali o di forma irregolare), 3 mm, cavitarie, che mostrano caratteristiche di ipointensità T1 e iperintensità T2 e ipointense su sequenze FLAIR. Inoltre, le SBI corticali (10% delle lesioni) possono anche mostrare alcune alterazioni atrofiche focali della corteccia cerebrale nell'area circostante l'infarto. Queste lesioni hanno un aspetto cronico, possono essere facilmente distinte dai cambiamenti ischemici acuti attraverso l'uso di immagini DWI e ADC e non hanno un evento ischemico cerebrovascolare corrispondente, clinicamente evidente, notato nella storia del paziente.

Utilizzando cartelle cliniche elettroniche, gli investigatori raccoglieranno i seguenti dati: medicinali soggetti a prescrizione medica, età, sesso, razza, etnia, anamnesi medica passata, tipo di ictus, punteggio National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) al momento del ricovero, risultati degli studi diagnostici eseguiti per ictus, fattori di rischio vascolare (diabete, ipertensione, malattia delle grandi arterie, fibrillazione atriale, pregresso ictus/TIA, ipercolesterolemia, obesità, malattie cardiache, placca dell'arco aortico, fumo, consumo di alcol), parametri ematologici (conta piastrinica totale, media volume piastrinico, conta leucocitaria ed emoglobina) e studi di coagulazione (PT, PTT e INR).

Poiché la ricerca precedente ha collegato lo sviluppo dell'intervallo di SBI con il declino della funzione cognitiva, i pazienti saranno sottoposti a screening per il deterioramento cognitivo alla dimissione utilizzando il test MoCA. Quelli con risultati MoCA anormali (<26/30 punti) verranno indirizzati alla clinica per la perdita di memoria per la valutazione della perdita di memoria, compresi i test neuropsicologici. Alla fine del periodo di follow-up verranno eseguiti test neuropsicologici ripetuti in individui che sono stati valutati inizialmente e confrontati con i risultati iniziali. Gli investigatori ripeteranno anche lo screening cognitivo con MOCA nei pazienti che inizialmente hanno ottenuto punteggi normali e quelli con risultati anormali a 24 mesi saranno sottoposti a valutazione della perdita di memoria.

Analisi statistica:

Una dimensione target del campione di 152 partecipanti (76 clopidogrel e 76 aspirina) in 1,5 anni (8,4 pazienti/mese) è sufficiente per fornire stime preliminari della dimensione dell'effetto e della variazione dell'efficacia, nonché informazioni di fattibilità riguardanti lo svolgimento della sperimentazione clinica . Questo calcolo fornisce una potenza dell'80% per rilevare una riduzione del 65% del rischio di SBI per coloro che ricevono clopidogrel rispetto all'aspirina, assumendo un livello alfa di 0,05 a due code, tassi di perdita al follow-up e di mortalità del 10% e follow-up fino a 24 mesi. Anche se la dimensione dell'effetto osservata nella sperimentazione clinica non è così ampia, la sperimentazione genererà comunque stime preziose della dimensione dell'effetto e della variazione per l'efficacia, nonché informazioni di fattibilità. Queste stime possono essere utilizzate per progettare uno studio clinico più ampio e definitivo.

Il tempo all'incidenza della distribuzione di SBI sarà confrontato tra i bracci clopidogrel e aspirina utilizzando un log-rank test. L'evento avverso verrà confrontato tra i gruppi di trattamento utilizzando un test Chi-quadro o il test esatto di Fisher per eventi rari. Le analisi si baseranno sul principio dell'intenzione di trattare. Verrà eseguita un'analisi separata per protocollo, analizzando i dati di tutti i pazienti che hanno aderito al farmaco in studio. Non saranno eseguite analisi di efficacia ad interim formali. La qualità dei dati, l'implementazione del protocollo, la conservazione e l'adesione del paziente e gli eventi avversi saranno riassunti ogni sei mesi. La significatività statistica sarà fissata a p<0.05. Verrà utilizzato un metodo di imputazione multipla per imputare i dati mancanti.

Risultati previsti:

I ricercatori prevedono che il trattamento con clopidogrel alla dose standard per la prevenzione secondaria dell'ictus porterà a una significativa diminuzione dell'incidenza di SBI rispetto al trattamento con aspirina. I dati attuali forniranno la prova del concetto per futuri studi più ampi con un tempo di follow-up più esteso, in grado di valutare anche la riduzione dei principali esiti cardiovascolari, come ictus, infarto del miocardio e morte improvvisa. Inoltre, saranno ottenuti dati chiave riguardanti le caratteristiche cliniche e di imaging dei pazienti con SBI e la progressione del deterioramento cognitivo.