瑞戈非尼联合最佳支持治疗对高级别骨肉瘤患者维持治疗的疗效 (REGOMAIN)
一项随机、安慰剂对照、双盲、II 期研究，研究瑞戈非尼作为标准治疗后诊断或复发且未完全缓解的高级别骨肉瘤患者维持治疗的疗效
这是一项随机、双盲、2 组研究，研究对象为诊断时标准治疗后未完全缓解或首次复发的高级别骨肉瘤 (HGBS) 患者。
在第一组中，患者将接受瑞戈非尼 + 最佳支持治疗 (BSC) 作为标准线治疗完成后最长 12 个月的维持治疗，而在第二组中，患者将接受安慰剂 + BSC（标准关心）。
这两组之间的比较将允许确定瑞戈非尼和 BSC 在无进展生存改善方面是否有效控制疾病。
研究概览
详细说明
这是一项随机、安慰剂对照、双盲、前瞻性、比较性、多中心的 II 期研究。
患有可测量的不可切除残留病灶的患者将在完成标准护理后累积，包括：
- 诊断时：新辅助化疗、手术和辅助化疗的多模式治疗
- 复发时：化疗
符合资格标准的患者将被随机分配 (1:1) 至以下治疗组之一：
- 实验组：瑞戈非尼 + 最佳支持治疗 (BSC) 维持（最长 12 个月）
- 标准组：安慰剂 + BSC（最长 12 个月）
将使用随机化程序（隐蔽随机排列块的集中实施）来获得疾病环境（分层因素）的平衡分布：标准多模式治疗后诊断时或复发时的残留疾病。
在他们的资格得到确认后，患者将接受瑞戈非尼或其匹配的安慰剂，直到疾病进展，或最长 12 个月，或不可接受的毒性或愿意停止，以先发生者为准。
如果在治疗期间出现放射学疾病进展，标准组（安慰剂组）患有无法切除疾病的患者将被允许切换到实验组（瑞戈非尼）。 转换后，患者将接受瑞戈非尼治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性或愿意停止，以先发生者为准。
在维持治疗（12 个月）完成后，将对患者进行随访，直到出现第一次放射学疾病进展，除非发生过早的疾病进展。 将对所有患者进行随访，直至数据截止（最后一次随机分组后 12 个月）。
根据患者的医疗档案，研究结束时所有患者的生命状态将更新一次。
研究结束将是最后一次随机分组后 24 个月或最后一位接受治疗的患者（盲法或开放标签）治疗结束时，以最后发生者为准。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Julien GAUTIER
- 电话号码：+33(0)426556829
- 邮箱：julien.gautier@lyon.unicancer.fr
学习地点
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Besançon、法国、25030
- 尚未招聘
- CHU Besançon
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接触：
- Loïc CHAIGNEAU
- 电话号码：+33(0)3 81 66 81 66
- 邮箱：lchaigneau@chu-besancon.fr
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Bordeaux、法国、33076
- 招聘中
- Institut Bergonie
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接触：
- Maud TOULMONDE
- 电话号码：+ 33 (0)5 56 33 34 48
- 邮箱：m.toulmonde@bordeaux.unicancer.fr
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Dijon、法国、21079
- 尚未招聘
- Centre Georges François Leclerc
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接触：
- Alice HERVIEUX
- 电话号码：+33 (0)3 80 73 75 06
- 邮箱：ahervieu@cgfl.fr
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Lille、法国、59020
- 尚未招聘
- Centre Oscar Lambret
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接触：
- Cyril LERVAT
- 电话号码：+33 (0)3 20 29 59 59
- 邮箱：c-lervat@o-lambret.fr
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Lyon、法国、69373
- 招聘中
- Centre Léon Bérard
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接触：
- Mehdi BRAHMI
- 电话号码：+33(0)4 78 78 59 73
- 邮箱：mehdi.brahmi@lyon.unicancer.fr
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Marseille、法国、13385
- 招聘中
- Hôpital de la Timone
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接触：
- 电话号码：+33(0)4 91 38 57 08
- 邮箱：florence.duffaud@ap-hm.fr
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Montpellier、法国、34298
- 尚未招聘
- ICM Val d'Aurelle
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接触：
- Nelly FIRMIN
- 电话号码：+33(0)4 67 61 45 65
- 邮箱：nelly.firmin@icm.unicancer.fr
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Nantes、法国、44093
- 尚未招聘
- Hotel Dieu Nantes
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接触：
- Morgane CLEIREC
- 电话号码：+33 (0)2 40 08 36 10
- 邮箱：morgane.cleirec@chu-nantes.fr
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Paris、法国、75005
- 招聘中
- Institut Curie
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接触：
- Sophie PIPERNO-NEUMANN
- 电话号码：+33 (0)1 44 32 46 72
- 邮箱：sophie.piperno-neumann@curie.fr
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Paris、法国、75014
- 招聘中
- Hôpital Cochin
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接触：
- Pascaline BOUDOU-ROUQUETTE
- 电话号码：+33(0)1 58 41 14 39
- 邮箱：pascaline.boudou@aphp.fr
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Saint-Herblain、法国、44805
- 招聘中
- ICO René Gauducheau
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接触：
- Emmanuelle BOMPAS
- 电话号码：+33(0)2 40 67 99 39
- 邮箱：emmanuelle.bompas@ico.unicancer.fr
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Saint-Priest-en-Jarez、法国、42270
- 尚未招聘
- Chu Saint-Etienne
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接触：
- Faustine TARDY
- 电话号码：+33(0)4 77 82 91 26
- 邮箱：faustine.tardy@chu-st-etienne.fr
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Strasbourg、法国、67200
- 尚未招聘
- ICANS
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接触：
- Justine GANTZER
- 电话号码：+33(0)3 68 76 66 66
- 邮箱：j.gantzer@icans.eu
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Strasbourg、法国、67098
- 招聘中
- CHRU Hôpital Hautepierre
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接触：
- Natacha ENTZ WERLE
- 电话号码：+33(0)3 88 12 83 89
- 邮箱：natacha.entz-werle@chru-strasbourg.fr
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Toulouse、法国、31059
- 招聘中
- IUCT Oncopole
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接触：
- Thibaud VALENTIN
- 电话号码：+33(0)5 31 15 51 70
- 邮箱：valentin.thibaud@iuct-oncopole.fr
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Villejuif、法国、94805
- 尚未招聘
- Institut Gustave Roussy
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接触：
- Nathalie GASPAR
- 电话号码：+33(0)1 42 11 43 16
- 邮箱：nathalie.gaspar@gustaveroussy.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
I1。同意研究之日年龄≥12岁；
I2。患者必须患有经组织学证实的骨原发性高级别肉瘤，包括但不限于：骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、未分化多形性肉瘤 (UPS)、平滑肌肉瘤 (LMS) 和血管肉瘤
I3。在诊断（根据组织学亚型进行标准多模式治疗后）或复发（化疗）时，经多模式治疗原则后不适合切除的可测量残留病灶
I4。研究开始时非进行性疾病（由研究者根据 RECIST 1.1 版附录 1 定义）；
I5。最后一次抗癌治疗（化疗或手术）日期与随机化日期之间的间隔：至少 4 周但不超过 2 个月；
I6。预期寿命大于6个月；
I7。东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 < 2 (Karnofsky ≥ 70%)（附录 2）；
I8。足够的骨髓和器官功能由以下实验室结果定义：
A。骨髓：i。中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 Giga/l ii. 血小板 ≥ 100 Giga/l iii. 血红蛋白≥ 9 g/dl
b.肝功能：i。天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)（≤ 5.0 × ULN 对于癌症肝受累的患者） ii. 胆红素≤1.5 X ULN iii。 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN（≤ 5 x ULN 在其癌症肝受累的患者中）。 如果碱性磷酸酶 > 2.5 ULN，则必须进行肝同工酶 5-核苷酸酶或γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 测试；肝同工酶 5-核苷酸酶必须在正常范围内和/或 GGT < 1.5 x ULN。
C。肾功能：i。血清肌酐≤ 1.5 x ULN ii. 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30 ml/min/1.73m2 根据肾脏疾病改良饮食 (MDRD) 缩写公式 iii。 点尿不得在尿液中显示 ≥ 1 个“+”蛋白，否则患者将需要重复进行尿液分析。 如果重复尿液分析显示 1 个“+”蛋白或更多，则需要收集 24 小时尿液并且必须显示总蛋白排泄量 < 1000 mg/24 小时
d.凝血：国际标准化比值（INR）/部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5 x ULN；允许使用华法林或肝素等药剂进行治疗的患者参加，前提是先前没有证据表明凝血参数存在潜在异常。 至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定；
e.胰腺功能：脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN
I9。恢复到抗癌治疗相关的 NCI-CTCAE v5 0 级或 1 级水平，或从任何先前的药物/手术相关毒性（脱发、贫血和甲状腺功能减退症除外）恢复到先前治疗前的基线；
I10。有生育能力的女性和男性患者必须同意在治疗期间使用充分的避孕措施（至少包括使用避孕套），有生育能力的女性为 7 个月（210 天），男性为 4 个月（120 天）在最后一次服用瑞戈非尼后与有生育潜力的女性一起活动
I11。患者及其父母（如适用）必须签署知情同意书并注明日期，表明他们在入组前已被告知试验的所有相关方面；
I12。患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序；
I13。加入社会保障系统的患者
I14.同意研究时体表面积 (BSA) ≥ 1.30m²
排除标准：
E1。先前使用任何 VEGFR 抑制剂治疗（因此，任何先前暴露于瑞戈非尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗或其他 VEGFR 抑制剂）；
E2。 所有软组织肉瘤（包括但不限于软组织骨肉瘤）和脊索瘤；
E3。随机分组前 3 年内既往有研究疾病以外的恶性肿瘤病史（皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）；
E4。心血管功能障碍定义为：
- 左心室射血分数 (LVEF) < 50%，
- 充血性心力衰竭≥纽约心脏协会 (NYHA) 2 级，
- 首次研究药物给药前 < 6 个月的心肌梗塞，
- 需要治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛），
- 在第一次研究药物给药前的最后 3 个月内不稳定（静息时心绞痛症状）或新发心绞痛；
- 未控制的高血压（收缩压 > 150 毫米汞柱或舒张压 > 90 毫米汞柱，尽管进行了最佳治疗）；
- 在首次研究药物给药前的最后 6 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞；
E5。首次研究药物给药前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤；
E6。根据 NCI-CTCAE v5，持续感染 > 2 级；
E7。已知的人类免疫缺陷病毒感染史；
Nota Bene：诊断出患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的受试者如果符合以下标准，则有资格参加该研究：
- 入组前 12 个月内无获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义的机会性感染史；
- 没有定义为艾滋病的癌症病史（例如 卡波氏肉瘤、侵袭性 B 细胞淋巴瘤和浸润性宫颈癌）；
- 受试者应接受至少 4 周的既定抗逆转录病毒治疗，并且在入组前 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/mL；
E8。需要抗病毒治疗的活动性或慢性乙型或丙型肝炎； Nota Bene：有乙型或丙型肝炎病史且谷丙转氨酶 (ALT) 正常且乙型肝炎表面抗原阴性和/或 HCV RNA 检测不到的受试者符合条件
E9。脱水根据 NCI-CTCAE v5 Grade >1；
E10。难以吞咽口服药物和/或任何吸收不良情况和/或任何可能显着改变瑞戈非尼吸收的胃肠道 (GI) 疾病（例如溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术） );
E11。需要药物治疗的癫痫症患者；
E12。同时参加另一项临床试验，其中进行研究性治疗；
E13。已知对活性物质或任何赋形剂过敏；
E14。孕妇、可能怀孕或正在哺乳的妇女。 育龄妇女必须在随机分组前 7 天内进行血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 妊娠试验阴性；
E15。患有任何可能妨碍遵守研究方案和随访计划的心理、家庭、社会学或地理条件的患者；在试验登记前应与患者讨论这些情况；
E16。有不遵守医疗方案或不愿或不能遵守方案的病史的患者；
E17.在知情同意时具有持续体征和症状的间质性肺病；
E18.伤口不愈、溃疡不愈、骨折不愈；
E19.有任何出血素质证据或病史的患者，无论其严重程度如何；
E20。 首次研究药物给药前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE v5 3 级；
E21。具有临床意义的无关全身性疾病（例如，严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）会损害患者耐受研究治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果；
E22.使用禁用的伴随和/或并行药物的患者（参见“禁用的伴随/并行治疗”部分）；
E23。接受辅导或监护的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：瑞戈非尼和最佳支持治疗
治疗将分为 28 天周期，包括 21 天的瑞戈非尼治疗期和最佳支持护理，然后是 7 天的休息期。 如果出现毒性，可以根据特定产品特性 (SPC) 减少剂量或中断治疗。 患者最多可以接受 13 个周期（最长治疗期：12 个月）。 |
最多治疗 13 个周期（12 个月）。 在每个周期中：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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4 个月无进展率 (4m-PFR)
大体时间：瑞戈非尼 + BSC 治疗开始后最多 16 周
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4 个月时的无进展率 (4m-PFR) 将定义为在 4 个月（16 周）时根据 RECIST V1.1 进行肿瘤评估确认的完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例) 瑞戈非尼 + BSC 治疗开始日期后。 在瑞格非尼 + BSC 治疗开始后 16 ± 2 周内疾病未进展的患者将被视为“成功”患者。 患有疾病进展的患者以及在瑞格非尼 + BSC 治疗开始日期后 16 ± 2 周内因任何原因死亡的患者将被视为“失败”患者。 在分析时，如果在 36 名分析患者中观察到至少 18 名“成功”，则瑞戈非尼 + BSC 治疗将被视为对该适应症的进一步研究感兴趣。 |
瑞戈非尼 + BSC 治疗开始后最多 16 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：长达 3 年
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客观缓解率 (ORR) 将定义为具有完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) (RECIST V1.1) 最佳总体缓解的患者比例
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长达 3 年
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2 个月时的疾病控制率 (DCR)
大体时间：2个月
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疾病控制率 (DCR) 将定义为在随机分组后 2 个月获得 CR、PR 或疾病稳定 (SD) (RECIST V1.1) 最佳总体反应的患者比例
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2个月
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4 个月时的疾病控制率 (DCR)
大体时间：4个月
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疾病控制率 (DCR) 将定义为在随机分组后 4 个月获得 CR、PR 或疾病稳定 (SD) (RECIST V1.1) 最佳总体反应的患者比例
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4个月
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治疗耐受性
大体时间：长达 3 年
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安全性将主要根据使用通用毒性标准 (NCI-CTCAE v5.0) 等级编码的不良事件 (AE) 的频率进行描述。
将提供描述性统计数据来描述和评估患者对治疗的耐受性。
AE 将根据 MedDRA® 进行编码。
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长达 3 年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：最长 3 年
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PFS 将描述为从瑞戈非尼 + BSC 治疗开始之日到根据 RECIST V1.1 首次记录疾病进展之日或因任何原因死亡的日期。 在数据截止时没有进展的存活患者将在最新的肿瘤评估时进行审查。 |
最长 3 年
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总生存期 (OS)
大体时间：最长 3 年
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总生存期 (OS) 定义为从瑞戈非尼 +BSC 治疗开始之日到任何原因导致的死亡之日的时间。
在分析时未知患者是否死亡的患者将根据已知患者存活的最后记录日期进行审查。
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最长 3 年
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生活质量 (QoL)
大体时间：最长 1 年
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将使用 EORTC 生活质量问卷 (QLQ)-C30 文件评估患者的生活质量 (QoL)。
根据评分手册，在每个时间点计算分数。
描述性统计将用于评估基线分数以及从基线到每个时间点的分数演变。
将使用学生 t 检验对各组之间的数据进行比较。
如果认为相关，生活质量数据也将以图形方式呈现。
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最长 1 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mehdi BRAHMI、Centre Léon Bérard, Lyon
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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