Effekten af ​​Regorafenib kombineret med den bedste støttende behandling som vedligeholdelsesbehandling hos patienter med høj grad af knoglesarkom (REGOMAIN)

INKLUSIONSKRITERIER:

I1. Alder ≥ 12 år på dagen for samtykke til undersøgelsen;

I2. Patienter skal have histologisk bekræftede højgradige sarkomer af primær knoglelokalisering, herunder men ikke begrænset til: Osteosarkomer, Ewing-sarkomer, Chondrosarcomer, Udifferentierede Pleomorfe sarkomer (UPS), Leiomyosarkomer (LMS) og Angiosarkomer

I3. Målbar restsygdom, der ikke er modtagelig for resektion efter multimodale behandlingsprincipper, hverken ved diagnose (efter standard multimodal behandling baseret på den histologiske subtype) eller ved tilbagefald (kemoterapi)

I4. Ikke-progressiv sygdom (defineret af investigator i henhold til RECIST version 1.1 Appendiks 1) ved studiestart;

I5. Interval mellem datoen for sidste kræftbehandling (kemoterapi eller kirurgi) og datoen for randomisering: mindst 4 uger, men ikke længere end 2 måneder;

I6. Forventet levetid på mere end 6 måneder;

I7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky ≥ 70%) (bilag 2);

I8. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion defineret af følgende laboratorieresultater:

en. Knoglemarv: i. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 Giga/l ii. Blodplader ≥ 100 Giga/l iii. Hæmoglobin≥ 9 g/dl

b. Leverfunktion: i. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (≤ 5,0 × ULN for patienter med leverinvolvering af deres cancer) ii. Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN iii. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hos patient med leverinvolvering af deres kræft). Hvis alkalisk fosfatase > 2,5 ULN, skal der udføres test for leverisoenzymer 5-nukleotidase eller gamma-glutamyltransferase (GGT); hepatiske isoenzymer 5-nukleotidase skal være inden for normalområdet og/eller GGT < 1,5 x ULN.

c. Nyrefunktion: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ii. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i henhold til den modificerede kost ved nyresygdom (MDRD) forkortet formel iii. Pleturin må ikke vise ≥ 1 "+" protein i urinen, ellers vil patienten kræve en gentagen urinanalyse. Hvis gentagen urinanalyse viser 1 "+" protein eller mere, vil en 24-timers urinopsamling være påkrævet og skal vise total proteinudskillelse < 1000 mg/24 timer

d. Koagulation: International Normalized Ratio (INR)/Partial Thromboplastin Time (PTT) ≤1,5 ​​x ULN; Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på underliggende abnormitet i koagulationsparametre. Tæt monitorering af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR/PTT er stabil baseret på en måling, der er præ-dosis som defineret af den lokale standard for pleje;

e. Pancreasfunktion: Lipase ≤ 1,5 x ULN

I9. Genopretning til anticancer-behandlingsrelateret NCI-CTCAE v5 grad 0 eller 1 niveau eller genopretning til baseline forud for den tidligere behandling fra enhver tidligere lægemiddel-/procedurerelateret toksicitet (undtagen alopeci, anæmi og hypothyroidisme);

I10. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention (herunder mindst brugen af ​​kondomer) under behandlingens varighed og i 7 måneder (210 dage) hos kvinder i den fødedygtige alder eller 4 måneder (120 dage) hos mænd seksuelt aktiv hos kvinder i den fødedygtige alder efter den sidste dosis regorafenib

I11. Patienter og deres forældre, hvis det er relevant, skal underskrive og datere et informeret samtykkedokument, der angiver, at de er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding;

I12. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer;

I13. Patienter tilknyttet socialsikringssystemet

I14. Kropsoverfladeareal (BSA) ≥ 1,30 m² på tidspunktet for samtykke til undersøgelsen

EXKLUSIONSKRITERIER:

E1. Tidligere behandling med en hvilken som helst VEGFR-hæmmer (altså enhver tidligere eksponering for regorafenib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab eller anden VEGFR-hæmmer);

E2. Alle bløddelssarkomer (inklusive men ikke begrænset til bløddelsosteosarkomer) og chordomas;

E3. Tidligere anamnese med andre maligniteter end undersøgelsessygdomme (undtagen basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ af livmoderhalsen) inden for 3 år før randomisering;

E4. Kardiovaskulær dysfunktion defineret ved:

• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %,
• Kongestiv hjertesvigt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2,
• Myokardieinfarkt < 6 måneder før indgivelse af første studielægemiddel,
• Hjertearytmier, der kræver behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt),
• Ustabil (angina-symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder forud for den første administration af studielægemidlet;
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mm Hg eller diastolisk tryk > 90 mm Hg trods optimal behandling);
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de sidste 6 måneder før den første administration af studielægemidlet;

E5. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før den første administration af studielægemidlet;

E6. Igangværende infektion > Grad 2 ifølge NCI-CTCAE v5;

E7. Kendt historie med human immundefektvirusinfektion;

Nota Bene: Forsøgspersoner med diagnosticeret human immundefektvirus (HIV) er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder før tilmelding;
2. Ingen historie med AIDS-definerende kræftformer (f. Kaposis sarkom, aggressiv B-celle lymfom og invasiv livmoderhalskræft);
3. Forsøgspersoner bør være i etableret antiretroviral behandling i mindst 4 uger og have en HIV-virusbelastning på < 400 kopier/ml før tilmelding;

E8. Aktiv eller kronisk hepatitis B eller C, der kræver behandling med antiviral terapi; Bemærkning: Forsøgspersoner med en historie med hepatitis B eller C, som har normal alaninaminotransferase (ALT) og er hepatitis B overfladeantigen-negative og/eller har upåviselig HCV RNA, er kvalificerede

E9. Dehydrering i henhold til NCI-CTCAE v5 Grade >1;

E10. Vanskeligheder ved at sluge oral medicin og/eller enhver form for dårlig absorption og/eller enhver gastrointestinal (GI) sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​regorafenib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion );

E11. Patienter med anfaldslidelse, der kræver medicin;

E12. Samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg, hvor undersøgelsesterapier administreres;

E13. Kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne;

E14. Gravide kvinder, kvinder, der sandsynligvis bliver gravide eller ammer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-β-Humant choriongonadotropin (HCG) graviditetstest inden for 7 dage før randomisering;

E15. Patienter med enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget;

E16. Patienter med tidligere manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde protokollen;

E17. Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke;

E18. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud;

E19. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad;

E20. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE v5 Grad 3 inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet;

E21. Klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (f.eks. alvorlig infektion eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller anden organdysfunktion), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere undersøgelsesbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurer eller resultater;

E22. Patienter, der bruger forbudt samtidig og/eller samtidig medicin (se afsnittet "Forbudte samtidige/samtidige behandlinger);

E23. Patienter under vejledning eller kuratorskab.