Эффективность регорафениба в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией в качестве поддерживающей терапии у пациентов с саркомами костей высокой степени злокачественности (REGOMAIN)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

I1. Возраст ≥ 12 лет на день согласия на участие в исследовании;

я2. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные саркомы высокой степени злокачественности первичной локализации в костях, включая, помимо прочего: остеосаркомы, саркомы Юинга, хондросаркомы, недифференцированные плеоморфные саркомы (UPS), лейомиосаркомы (LMS) и ангиосаркомы.

I3. Поддающееся измерению остаточное заболевание, не поддающееся резекции после принципов мультимодального лечения либо при постановке диагноза (после стандартного мультимодального лечения, основанного на гистологическом подтипе), либо при рецидиве (химиотерапия)

I4. Непрогрессирующее заболевание (определяемое исследователем в соответствии с приложением 1 RECIST версии 1.1) при включении в исследование;

I5. Интервал между датой последнего противоопухолевого лечения (химиотерапия или операция) и датой рандомизации: не менее 4 недель, но не более 2 месяцев;

I6. ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев;

I7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (по Карновскому ≥ 70%) (Приложение 2);

I8. Адекватная функция костного мозга и органов определяется по следующим лабораторным результатам:

а. Костный мозг: I. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 Гига/л ii. Тромбоциты ≥ 100 Гига/л iii. Гемоглобин ≥ 9 г/дл

б. Функция печени: I. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х Верхний предел нормы (ВГН) (≤ 5,0 х ВГН для пациентов с поражением печени раком) ii. Билирубин ≤1,5 ​​X ВГН iii. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН у пациентов с раком печени). Если щелочная фосфатаза > 2,5 ВГН, необходимо провести тесты на изоферменты печени 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); изоферменты печени 5-нуклеотидазы должны быть в пределах нормы и/или ГГТ < 1,5 x ВГН.

в. Функция почек: I. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ii. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с сокращенной формулой модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) iii. В разовой моче не должно быть ≥ 1 «+» белка в моче, иначе пациенту потребуется повторный анализ мочи. Если повторный анализ мочи показывает 1 «+» белок или более, потребуется 24-часовой сбор мочи, при этом общее выделение белка должно быть < 1000 мг/24 часа.

д. Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН; Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств основного нарушения параметров свертывания крови. Будет проводиться тщательный мониторинг не реже одного раза в неделю до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи;

е. Функция поджелудочной железы: липаза ≤ 1,5 x ULN

I9. Восстановление до уровня NCI-CTCAE v5 Grade 0 или 1, связанного с противоопухолевым лечением, или восстановление до исходного уровня, предшествующего предшествующему лечению, после любой предшествующей токсичности, связанной с лекарствами/процедурами (за исключением алопеции, анемии и гипотиреоза);

I10. Женщины детородного возраста и пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (включая, по крайней мере, использование презервативов) на время лечения и в течение 7 месяцев (210 дней) у женщин детородного возраста или 4 месяцев (120 дней) у мужчин при половом контакте. активен у женщин детородного возраста после последней дозы регорафениба

I11. Пациенты и их родители, если это применимо, должны подписать и поставить дату в документе об информированном согласии, указывающем, что они были проинформированы обо всех соответствующих аспектах исследования до включения;

I12. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования;

I13. Пациенты, связанные с системой социального обеспечения

I14. Площадь поверхности тела (ППТ) ≥ 1,30 м² на момент согласия на участие в исследовании

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Е1. предшествующее лечение любым ингибитором VEGFR (таким образом, любое предшествующее воздействие регорафениба, сунитиниба, сорафениба, пазопаниба, бевацизумаба или другого ингибитора VEGFR);

Е2. Все саркомы мягких тканей (включая, помимо прочего, остеосаркому мягких тканей) и хордомы;

Е3. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от исследуемого заболевания (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки) в течение 3 лет до рандомизации;

Е4. Сердечно-сосудистая дисфункция определяется:

• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%,
• Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA),
• Инфаркт миокарда < 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата,
• Сердечные аритмии, требующие терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин),
• Нестабильная (симптомы стенокардии в покое) или впервые начавшаяся стенокардия в течение последних 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата;
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение);
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение последних 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата;

Е5. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата;

Е6. Текущая инфекция > степени 2 согласно NCI-CTCAE v5;

Е7. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека;

Nota Bene: Субъекты с диагностированным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право участвовать в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

1. Отсутствие в анамнезе оппортунистической инфекции, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев до регистрации;
2. Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных раковых заболеваний (например, саркома Капоши, агрессивная В-клеточная лимфома и инвазивный рак шейки матки);
3. Субъекты должны получать установленную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и иметь вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл до включения в исследование;

Е8. активный или хронический гепатит В или С, требующий противовирусной терапии; Nota Bene: Субъекты с историей гепатита B или C, которые имеют нормальную аланинаминотрансферазу (ALT) и имеют отрицательный поверхностный антиген гепатита B и / или имеют неопределяемую РНК HCV, подходят.

Е9. Дегидратация по NCI-CTCAE v5 Grade >1;

Е10. Трудности при глотании пероральных препаратов и/или любое состояние мальабсорбции и/или любое заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может значительно изменить абсорбцию регорафениба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) );

Е11. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении;

Е12. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, в котором применяются исследуемые методы лечения;

Е13. Известная гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;

Е14. Беременные женщины, женщины, которые могут забеременеть или кормящие грудью. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) в течение 7 дней до рандомизации;

Е15. Пациенты с любым психологическим, семейным, социологическим или географическим состоянием, потенциально препятствующим соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании;

Е16. Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или нежелания или неспособности соблюдать протокол;

Е17. Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия;

Е18. незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости;

Е19. Пациенты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести;

Е20. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE v5 Grade 3 в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;

Е21. Клинически значимое несвязанное системное заболевание (например, серьезная инфекция или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое может поставить под угрозу способность пациента переносить исследуемое лечение или, вероятно, помешает процедурам или результатам исследования;

Е22. Пациенты, принимающие запрещенные сопутствующие и/или одновременные лекарственные препараты (см. раздел «Запрещенное одновременное/одновременное лечение»);

Е23. Пациенты, находящиеся под опекой или попечительством.