Voclosporin 在 COVID-19 阳性肾移植受者中的抗病毒作用 (VOCOVID)

钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 是一般免疫抑制剂，常用于移植手术以防止实体器官排斥反应。 CNI 是肾移植受者 (KTR) 免疫抑制治疗的基石，包括第一代 CNI 环孢素 A (CsA) 和最常用的第二代 CNI 他克莫司 (TAC)。 有趣的是，CNI，尤其是 CsA，除了免疫抑制作用外，还具有抗病毒作用。 CNI 的常见副作用是高血压、新发糖尿病、肾功能不全和神经毒性。 因此，在最近的十年中，人们致力于开发一种新型的 CNI，即沃罗孢素 (VCS)，它改进了钙调神经磷酸酶抑制方面的药效学 (PD) 和药代动力学 (PK) 属性，并提高了对常见药物的安全性效果。 VCS 已在 KTR 中得到广泛研究，证明在预防排斥方面与 TAC 具有同等功效，同时显示出 CNI 相关毒性的降低。 最近，与狼疮性肾炎 (LN) 患者的护理标准相比，VCS 作为多靶点治疗的一个组成部分显示出更高的疗效。

2011 年，莱顿大学医学中心 (LUMC) 的一项关键研究证明了 CsA 对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-1 (SARS-CoV-1) 的体外抗病毒作用。 随后，与 CsA 相比，VCS 已被证明对诺如病毒具有更有效的抗病毒作用。 CNI 的抗病毒作用在每种病毒中具有不同的抑制机制，但主要是通过抑制亲环蛋白（一种病毒复制的必需蛋白）。 SARS-CoV-1 与人类亲环蛋白相互作用，但这些蛋白质在感染中的作用仍不清楚。 不同的报告确定了 nsp1 或核衣壳蛋白与 Cyps 之间的相互作用，并假设其对病毒复制和病毒进入的影响。 与 VCS 和 CsA 不同，TAC 结合 FK 结合蛋白而不是亲环蛋白 A (CypA)。 鉴于当前的 COVID-19 大流行，LUMC 最近在体外证明了 CNI 对 SARS-CoV-2 感染细胞的抗病毒作用：Calu-3 2B4 支气管中的 SARS-CoV-2 病毒滴度降低了 2 个对数与 25μM CsA 和 25μM TAC 相比，与 ~3 μM VCS 孵育时观察到细胞培养物。 在每个实验中，瑞德西韦被用作阳性对照，因为它在 10 μM 浓度下抑制病毒复制 >4log。 因此，VCS 成为一种有吸引力且可能可行的 CNI，可以在感染 COVID-19 的 KTR 中使用或转换，这些 KTR 已经在使用 CNI 作为其慢性免疫抑制治疗的一部分。

由于在 COVID-19 感染期间受试者将被随机分配到 VCS 或 TAC 作为免疫抑制剂，因此研究的负担是双重的：首先，受试者将需要切换到一种本质上具有不确定性的新型 CNI。 然而，从临床角度来看，VCS 被证明在器官排斥方面等同于 TAC，并且研究中纳入了足够药物水平的安全监测。 其次，受试者需要同意在前 56 天内进行自我评估，包括监测生命体征以及收集唾液样本和咽拭子。 我们认为，接受这种密集监测实际上符合受试者的利益，因为目前的标准做法是让症状较轻的 KTR 不住院并留在家中直至康复，而无需进一步监测。 此外，将进行血液采样（10 x 38.5 mL）、尿液采样和额外的医院就诊，这些都在正常临床实践之外。

该研究对 KTRs 的潜在优势在于，VCS 可能导致 SARS-CoV-2 病毒载量更快减少和症状更快缓解。 总而言之，我们认为这项研究的负担是最小的，并且超过了治疗 COVID-19 感染的潜在益处。