Voklosporiinin antiviraaliset vaikutukset COVID-19-positiivisilla munuaissiirron saajilla (VOCOVID)

Kalsineuriinin estäjät (CNI:t) ovat yleisiä immunosuppressiivisia aineita, joita käytetään yleisesti elinsiirron yhteydessä estämään kiinteän elimen hylkimistä. CNI:t muodostavat immunosuppressiivisen hoidon kulmakiven munuaissiirteen saajille (KTR), mukaan lukien 1. sukupolven CNI syklosporiini-A (CsA) ja yleisimmin käytetty 2. sukupolven CNI-takrolimuusi (TAC). On mielenkiintoista, että CNI:illä, erityisesti CsA:lla, on myös antiviraalisia vaikutuksia immunosuppressiivisten vaikutusten lisäksi. CNI:n yleisiä sivuvaikutuksia ovat verenpainetauti, uusi diabetes, munuaisten vajaatoiminta ja neurotoksisuus. Siksi viime vuosikymmenellä on pyritty kehittämään uusi CNI, voklosporiini (VCS), jolla on parannettu farmakodynaamisia (PD) ja farmakokineettisiä (PK) ominaisuuksia suhteessa kalsineuriinin estoon sekä parannettu turvallisuusprofiili yhteiselle puolelle. tehosteita. VCS:ää on tutkittu laajasti KTR:issä, mikä osoittaa TAC:a vastaavan tehokkuuden hyljintäreaktion ehkäisyssä ja samalla CNI:hen liittyvän toksisuuden vähenemisen. Viimeksi VCS monikohdehoidon osana osoitti ylivertaisen tehokkuuden verrattuna normaalihoitoon lupus nefriittipotilailla.

Vuonna 2011 Leidenin yliopiston lääketieteellisen keskuksen (LUMC) keskeinen tutkimus osoitti CsA:n in vitro antiviraalisen vaikutuksen vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään koronavirus-1:een (SARS-CoV-1). Myöhemmin VCS:llä on osoitettu olevan tehokkaampi virusten vastainen vaikutus norovirukseen verrattuna CsA:han. CNI:n antiviraalisilla vaikutuksilla on erilainen estomekanismi kussakin viruksessa, mutta pääasiassa inhiboimalla syklofiliiniä, joka on viruksen replikaatiolle välttämätön proteiini. SARS-CoV-1 on vuorovaikutuksessa ihmisen syklofiliinien kanssa, mutta näiden proteiinien rooli infektiossa on edelleen vaikeaselkoinen. Eri raportit ovat osoittaneet vuorovaikutuksia nsp1- tai nukleokapsidiproteiinien välillä Cypsin kanssa ja olettavat sen vaikutusta viruksen replikaatioon ja viruksen sisäänpääsyyn. Toisin kuin VCS ja CsA, TAC sitoutuu FK:ta sitoviin proteiineihin syklofiliini A:n (CypA) sijaan. Ottaen huomioon nykyisen COVID-19-pandemia, LUMC on aivan äskettäin osoittanut CNI:iden antiviraaliset vaikutukset SARS-CoV-2-infektoituneisiin soluihin in vitro: SARS-CoV-2-virustiittereiden 2 logaritminen lasku Calu-3 2B4 -keuhkoputkissa soluviljelmiä havaittiin, kun niitä inkuboitiin ~3 µM VCS:n kanssa verrattuna 25 µM CsA:han ja 25 µM TAC:iin. Jokaisessa kokeessa Remdesivir otettiin positiiviseksi kontrolliksi, koska se estää viruksen replikaatiota > 4log pitoisuudella 10 µM. Sellaisenaan VCS:stä tulee houkutteleva ja mahdollisesti käyttökelpoinen CNI käytettäväksi tai vaihdettavaksi COVID-19-tartunnan saaneille KTR:ille, jotka jo käyttävät CNI:itä osana kroonista immunosuppressiivista hoitoaan.

Koska koehenkilöt satunnaistetaan joko VCS:ään tai TAC:iin immunosuppressiiviseksi aineeksi COVID-19-infektion aikana, tutkimuksen taakka on kaksinkertainen: ensinnäkin koehenkilöiden on vaihdettava uuteen CNI:hen, joka sisältää luonnostaan ​​epävarmuutta. Kliinisestä näkökulmasta VCS on kuitenkin todistettu vastaavaksi TAC:ta elimen hylkimisreaktion suhteen, ja tutkimukseen on sisällytetty riittävien lääketasojen turvallisuusseuranta. Toiseksi koehenkilöiden on suostuttava itsearviointiin, mukaan lukien elintoimintojen seuranta ja sylkinäytteiden otto ja kurkkupuikko ensimmäisten 56 päivän aikana. Uskomme, että on itse asiassa koehenkilöiden edun mukaista käydä läpi tämä intensiivinen seuranta, koska nykyinen vakiokäytäntö on, että lieviä oireita omaavia KTR-potilaita ei jouduta sairaalaan ja he jäävät kotiin toipumiseen saakka ilman lisäseurantaa. Lisäksi tehdään verinäytteitä (10 x 38,5 ml), virtsanäytteitä ja ylimääräisiä sairaalakäyntejä, jotka ovat normaalin kliinisen käytännön ulkopuolella.

Tutkimuksen mahdollinen etu KTR:ille on, että VCS voi johtaa nopeampaan SARS-CoV-2-viruskuorman vähenemiseen ja oireiden nopeampaan lievitykseen. Kaiken kaikkiaan uskomme, että tutkimuksen taakka on minimaalinen, ja se on suurempi kuin COVID-19-infektion hoidon mahdollinen hyöty.