Efeitos antivirais da voclosporina em receptores de transplante renal positivo para COVID-19 (VOCOVID)

Os inibidores de calcineurina (CNIs) são agentes imunossupressores gerais comumente usados ​​no cenário de transplantes para prevenir a rejeição de órgãos sólidos. Os CNIs formam a pedra angular do tratamento imunossupressor em receptores de transplante renal (KTRs), incluindo o CNI de 1ª geração Ciclosporina-A (CsA) e o tacrolimus (TAC) CNI de 2ª geração mais comumente empregado. É de interesse que os CNIs, especialmente CsA, também exerçam efeitos antivirais além dos efeitos imunossupressores. Os efeitos colaterais comuns dos CNIs são hipertensão, diabetes de início recente, insuficiência renal e neurotoxicidade. Portanto, no último decênio, esforços foram direcionados para o desenvolvimento de um novo CNI, a voclosporina (VCS), que melhorou os atributos farmacodinâmicos (PD) e farmacocinéticos (PK) em relação à inibição da calcineurina, bem como um perfil de segurança aprimorado para efeitos colaterais comuns efeitos. O VCS foi extensivamente estudado em KTRs, demonstrando eficácia equivalente ao TAC com relação à prevenção da rejeição, ao mesmo tempo em que mostra uma redução na toxicidade relacionada ao CNI. Mais recentemente, o VCS como um componente da terapia multialvo demonstrou eficácia superior em comparação com o tratamento padrão em pacientes com nefrite lúpica (NL).

Em 2011, um estudo fundamental do Centro Médico da Universidade de Leiden (LUMC) demonstrou o efeito antiviral in vitro da CsA no Coronavírus-1 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-1). Posteriormente, o VCS demonstrou ter um efeito antiviral mais potente no norovírus em comparação com o CsA. Os efeitos antivirais dos CNIs têm um mecanismo de inibição diferente em cada vírus, mas principalmente através da inibição das ciclofilinas, uma proteína essencial para a replicação viral. O SARS-CoV-1 interage com as ciclofilinas humanas, no entanto, o papel dessas proteínas na infecção permanece indefinido. Diferentes relatos estabeleceram interações entre nsp1 ou proteínas do nucleocapsídeo com Cyps e hipotetizaram sua influência na replicação viral e entrada viral. Ao contrário de VCS e CsA, TAC se liga a proteínas de ligação FK em vez de ciclofilina A (CypA). Dada a atual pandemia de COVID-19, o LUMC demonstrou recentemente efeitos antivirais de CNIs em células infectadas com SARS-CoV-2 in vitro: uma redução de 2 log dos títulos virais de SARS-CoV-2 em Calu-3 2B4 bronquial culturas de células foram observadas quando incubadas com ~3 μM VCS em comparação com 25μM CsA e 25μM TAC. Em cada experimento, o Remdesivir foi tomado como controle positivo, pois inibe a replicação viral em >4log na concentração de 10 μM. Como tal, o VCS torna-se um CNI atraente e potencialmente viável para usar ou mudar para KTRs infectados com COVID-19 que já estão usando CNIs como parte de sua terapia imunossupressora crônica.

Como os indivíduos serão randomizados para VCS ou TAC como agente imunossupressor durante a infecção por COVID-19, a carga do estudo é dupla: primeiro, os indivíduos precisarão mudar para um novo CNI que intrinsecamente abrigará uma incerteza. No entanto, do ponto de vista clínico, o VCS é comprovadamente equivalente ao TAC com relação à rejeição de órgãos e o monitoramento de segurança de níveis adequados de drogas é incorporado ao estudo. Em segundo lugar, os indivíduos precisarão concordar com autoavaliações, incluindo monitoramento de sinais vitais e coleta de amostras de saliva e swab da garganta nos primeiros 56 dias. Acreditamos que é realmente do interesse dos indivíduos passar por esse monitoramento intensivo porque a prática padrão atual é que os KTRs com sintomas leves não sejam hospitalizados e permaneçam em casa até a recuperação sem monitoramento adicional. Além disso, coletas de sangue (10 x 38,5 mL), amostras de urina e visitas adicionais ao hospital ocorrerão fora da prática clínica normal.

A vantagem potencial do estudo para KTRs é que VCS pode levar a uma redução mais rápida da carga viral SARS-CoV-2 e alívio mais rápido dos sintomas. Ao todo, acreditamos que o ônus do estudo é mínimo e superado pelo benefício potencial do tratamento na infecção por COVID-19.